李文輝 楊雨萍 徐朋亮 梁亦賢 陳秋強(qiáng) 余歡明

[摘要] 目的 包括化療在內(nèi)的傳統(tǒng)晚期肺鱗癌治療手段效果不能讓人滿意。卡瑞利珠單抗作為新興的免疫治療藥物，其聯(lián)合化療藥物治療肺鱗癌的療效尚不清楚。 方法 1例肺鱗癌患者術(shù)后化療后復(fù)發(fā)。采用卡瑞利珠單抗與卡鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇的聯(lián)合用藥方案，患者獲得了再次手術(shù)機(jī)會。 結(jié)果 病理證實復(fù)發(fā)肺癌得到完全緩解。結(jié)論 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期肺鱗癌有效，值得進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞] 卡瑞利珠;免疫治療;肺鱗狀細(xì)胞癌;PD-1;卡鉑;白蛋白結(jié)合型紫杉醇

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）34-0152-04

傳統(tǒng)的肺癌治療手段效果差強(qiáng)人意，肺癌復(fù)發(fā)率居高不下，對新的治療手段需求迫切，旨在消除腫瘤免疫逃逸機(jī)制的免疫檢查點抑制劑隨之誕生?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环N新的免疫檢測點抑制劑，結(jié)合相應(yīng)的程序性死亡受體-配體1（Programmed cell death-Ligand 1，PD-L1），競爭性地抑制了PD-L1和程序性死亡受體-1（Programmed cell death-1，PD-1）的結(jié)合，后者的結(jié)合可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的作用，從而恢復(fù)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞免疫殺傷的能力。然而任何一種新藥都需要在臨床實踐中證明其有效性，以提供足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，支持其下一階段的臨床應(yīng)用。作為一種免疫增強(qiáng)劑，不可避免地應(yīng)注意其引起免疫紊亂的可能，繼而對機(jī)體產(chǎn)生或輕或重的副作用，這同樣需要在臨床實驗中發(fā)現(xiàn)。近年來，我院將卡瑞利珠單抗應(yīng)用于臨床，產(chǎn)生了較好效果，其中1例肺鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后化療后復(fù)發(fā)患者在經(jīng)過卡瑞利珠單抗免疫治療和化療后，經(jīng)影像學(xué)、手術(shù)切除標(biāo)本石蠟病理等檢查驗證得到完全緩解，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者2年前因“咳嗽咳痰伴痰中帶血1個月”來我院住院，完善胸部CT示左肺下葉癌首先考慮，遂決定手術(shù)治療，于2018年5月20日行手術(shù)治療，胸腔鏡下完整切除左下肺葉并清掃縱隔及肺內(nèi)淋巴結(jié)，手術(shù)順利，術(shù)后病理示：“左下”肺中央型浸潤性中分化鱗狀細(xì)胞癌伴大片壞死，腫塊大小5.0 cm×4.2 cm×3.5 cm，未侵及肺膜，（切片內(nèi)）神經(jīng)脈管均未見明顯癌累及，周圍肺組織可見膿腫伴機(jī)化改變;葉支氣管切緣（-）;第5、6組纖維脂肪組織伴鈣化，第7、10、11組淋巴結(jié)沒有發(fā)現(xiàn)明顯的癌轉(zhuǎn)移;免疫酶標(biāo)180762：p53（+++）、TTF-1（-）、CK7（-）、CK20灶性（+）、Napsin A（-）、p63（+++）、CK5/6（+++）、ALK（-）、CDX2（-）、Ki-67（+80%）。2019年11月28日開始予術(shù)后新輔助化療4次，方案為順鉑加多西他賽，2020年4月8日患者行胸部CT檢查提示“①左下肺癌術(shù)后改變，術(shù)區(qū)可疑軟組織增厚，左肺門區(qū)團(tuán)塊影，考慮多發(fā)復(fù)發(fā)，建議CT增強(qiáng)。②左下肺纖維灶伴胸膜增厚，兩肺散在少許陳舊病灶（圖1）?！庇枋兆∪朐汉笮袣夤茜R檢查（圖2）示支氣管腫物，病理明確為左上肺鱗癌（圖3），使用免疫加化療的治療方案術(shù)前處理，其中免疫用藥為卡瑞利珠，化療方案選擇卡鉑加白蛋白紫杉醇。化療后出現(xiàn)重度粒細(xì)胞減少，同時伴有發(fā)熱，予粒細(xì)胞刺激生長因子處理后好轉(zhuǎn)。隨后復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)肺占位變?。▓D4），支氣管鏡內(nèi)也沒有找到明顯的癌腫（圖5）。于2020年6月16日在全麻下行胸腔鏡輔助下左上肺癌根治術(shù)（左上肺葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃）。術(shù)后病理：左上肺葉切除標(biāo)本：“左上”肺葉支氣管局灶鱗狀上皮中度異型增生，近肺門處見異物肉芽腫及泡沫細(xì)胞反應(yīng)，周圍肺組織局灶細(xì)支氣管周化生，病變符合免疫治療后改變;“左主”支氣管切緣陰性;第7、10、11、12組淋巴結(jié)沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

2 討論

一些免疫細(xì)胞，如T、B淋巴細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞及樹突細(xì)胞的細(xì)胞膜表面表達(dá)程序性死亡受體1（PD-1），其配體為PD-L1，常表達(dá)于癌細(xì)胞膜[1]，兩者結(jié)合介導(dǎo)免疫細(xì)胞的免疫抑制作用，使癌細(xì)胞逃避受免疫細(xì)胞殺傷。免疫球蛋白4型（Immunoglobulin 4，IgG4）單克隆抗體能靶向結(jié)合PD-1[2-3]。單抗通過結(jié)合PD-1，避免了PD-L1的活化，進(jìn)而避免了其介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞的失活，從而使機(jī)體清除癌細(xì)胞的能力得以重建[4-5]。卡瑞利珠單抗屬于IgG4型單克隆抗體家族，通過C，C和 FG loops這些結(jié)合區(qū)域結(jié)合PD-1。

目前一般用客觀緩解率、疾病控制率等指標(biāo)評價化療、免疫、靶向等治療手段療效，因為目前任何治療手段都不可能達(dá)到局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移惡性腫瘤的徹底治愈。進(jìn)入到免疫時代以來，盡管PD-1單一療法表現(xiàn)出一定的療效，但在泛癌種使用、高療效等方面仍不能讓人滿意。2019年5月29日，卡瑞利珠單抗得到國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)可用于癌癥治療，首先治療的疾病為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，但不作為一線治療手段，面對的臨床使用對象需在二線治療方案進(jìn)行之后，疾病復(fù)發(fā)或難治[6]?？ㄈ鹄閱慰箤Ψ伟┲委煹难芯渴加谕砥诜趋[非小細(xì)胞肺癌患者，編號為NCT03083041、臨床試驗階段為Ⅰb期的研究采用卡瑞利珠單抗配合阿帕替尼的治療方案[7]，試驗結(jié)果顯示總有效率41.2%，疾病控制率94.1%。其他早期臨床試驗有使用卡瑞利珠單抗配合微波治療，顯示出一定的治療效果[8]。隨著前期工作的順利展開，卡瑞利珠單抗治療肺癌進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段[9]，該實驗針對癌組織石蠟病理明確診斷的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者。要求沒有經(jīng)過全身性的治療，據(jù)世界衛(wèi)生組織的體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)，活動狀況（Performance status，PS）評分為0～1分，癌腫單個或多個，沒有活動性的腦轉(zhuǎn)移，需經(jīng)過基因檢測，表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）或間變性大細(xì)胞淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）突變不能是陽性。實驗組卡瑞利珠單抗配合化療藥物使用，化療方案為卡鉑加培美曲塞，經(jīng)過4～6個周期后停止使用卡鉑，對照組僅行化療藥物治療，方案為卡鉑加培美曲塞，4～6個周期后停止使用卡鉑，培美曲塞使用如前，用藥截止時間點設(shè)在疾病出現(xiàn)進(jìn)展為止，或出現(xiàn)不可耐受、需停止用藥的毒性反應(yīng)。對照組化療階段結(jié)束后允許使用卡瑞利珠單抗。實驗組客觀緩解率可達(dá)60%，超過對照組20%，也超過KEYNOTE-189實驗中帕博利珠單抗的成績。中位數(shù)緩解持續(xù)時間為17.6個月，作為對比的對照組則不足10個月，中位數(shù)無進(jìn)展生存時間可達(dá)11.3個月，超過對照組3個月。中位數(shù)總生存率還沒有達(dá)到，與對照組比較均獲益明顯，證實了卡瑞利珠單抗在治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌中的效果。但是目前僅針對肺鱗狀細(xì)胞癌的實驗較少。中國人民解放軍總醫(yī)院的汪進(jìn)良教授開展了一項針對肺鱗狀細(xì)胞癌的前瞻性、開放性、單臂Ⅱ期臨床試驗，用藥方案最終為卡瑞利珠單抗配合阿帕替尼一線使用。該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)主要為病理確診、未全身治療、ⅢB期或以上的鱗癌。該研究成功入選2020美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）。實驗組卡瑞利珠單抗配合使用阿帕替尼，無進(jìn)展生存期截止則試驗終止。結(jié)果顯示客觀緩解率為76.55%，所有病例都達(dá)到疾病控制。13例病例為部分緩解，4例為疾病穩(wěn)定。3級及以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)有間質(zhì)性肺炎，氨基轉(zhuǎn)移酶升高;骨髓造血抑制，主要體現(xiàn)為血小板減少癥;反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥，可能原因是卡瑞利珠單抗干擾了患者免疫功能，造成皮膚當(dāng)中促血管生長因子活性增強(qiáng);高血壓，可能和卡瑞利珠單抗結(jié)合了血管內(nèi)皮生長因子受體-2，拮抗了血管內(nèi)皮生長因子的舒張血管作用有關(guān)[10-12]。中國腫瘤學(xué)會（CSCO）指南認(rèn)為Ⅳ期非鱗非小細(xì)胞肺癌經(jīng)基因檢測相關(guān)基因突變陰性后，可使用卡瑞利珠單抗加培美曲塞和鉑類（1A類證據(jù)）的治療方案（Ⅱ級推薦）。

在卡瑞利珠單抗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗過程中，出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為1、2級，很多不良反應(yīng)統(tǒng)稱免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這與卡瑞利珠單抗導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)過強(qiáng)有關(guān)[13]。包括反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥[14]、發(fā)熱、疲勞、甲減[15]、食欲下降、腹瀉、皮疹[2]、咳嗽、蛋白尿[6]等。3、4級不良反應(yīng)一般有電解質(zhì)紊亂、骨髓造血抑制[6，15]、肺炎[16]、肝功能異常（血膽紅素[15]、結(jié)合膽紅素升高[2]）等。國內(nèi)外為此制訂了相關(guān)指南用于指導(dǎo)如何緩解免疫藥物的副作用，尤其是免疫相關(guān)的不良反應(yīng)[17-19]。

本病例中患者左上肺鱗狀細(xì)胞癌在根治術(shù)及術(shù)后輔助化療后局部復(fù)發(fā)明確，其余相關(guān)檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移跡象，予卡瑞利珠免疫治療配合卡鉑加白蛋白紫杉醇化療后復(fù)發(fā)腫塊縮小明顯，再次手術(shù)完整切除左肺及腫塊，術(shù)后病理示周圍肺組織局灶細(xì)支氣管周化生，未見明顯癌細(xì)胞，清掃的淋巴結(jié)也沒有發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移，考慮局部復(fù)發(fā)的肺鱗癌完全緩解。術(shù)后定期隨訪，截止到目前為止影像學(xué)檢查及血檢腫瘤指標(biāo)均未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移跡象。表明卡瑞利珠單抗在一定情況下能徹底消除肺鱗狀細(xì)胞癌腫塊。本研究患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、發(fā)熱，但予對癥治療后即緩解，短期內(nèi)患者病情能保持穩(wěn)定，長期看未對患者造成持續(xù)影響。

目前距卡瑞利珠單抗上市時間短，相關(guān)臨床實驗及病例尚不足，需進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗及收集病例評估卡瑞利珠單抗在臨床中的實際使用效果。

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（收稿日期：2021-03-15）