蔣藍(lán)英 葉茂盛 蔡萃 酈旦明

[摘要] 目的 探討三七總皂苷對(duì)2型糖尿?。═2DM）合并外周動(dòng)脈疾病老年患者炎癥因子的影響。 方法 選取我院2018年1月至2019年12月門診及住院T2DM合并外周動(dòng)脈疾病患者100例，年齡均>70歲，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，均給予降血糖、調(diào)脂、抗血小板聚集等基礎(chǔ)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用三七總皂苷片100 mg，每日3次，總療程3個(gè)月。治療前后監(jiān)測(cè)兩組血壓、腰圍（WC）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），檢測(cè)空腹血糖（FBG）、血脂、糖化血紅蛋白（HbA1c）、纖維蛋白原（FIB）等代謝指標(biāo)及超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），B超測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（C-IMT）。 結(jié)果 與治療前比較，兩組患者治療后總膽固醇、低密度脂蛋白、Fib、hs-CRP、IL-6、TNF-α均明顯下降（P<0.05）;治療后，觀察組患者血清Fib、hs-CRP、IL-6、TNF-α較對(duì)照組明顯下降（P<0.05），C-IMT雖有下降，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 三七總皂苷可能是通過降低炎癥因子，改善2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，而不是通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝或降低血糖來發(fā)揮作用。

[關(guān)鍵詞] 三七總皂苷;炎癥因子;2型糖尿病;外周動(dòng)脈疾病;老年

[中圖分類號(hào)] R543.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）33-0011-04

[Abstract] Objective To explore the effect of panax notoginseng saponins on inflammatory factors in elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with peripheral arterial disease. Methods From January 2018 to December 2019，a total of 100 outpatients and inpatients with T2DM complicated with peripheral arterial disease，all over 70 years old，were selected.The patients were randomly divided into the observation group and the control group.All patients of two groups were given primary treatment such as lowering blood glucose，regulating lipid，anti-platelet aggregation.The patients in the observation group were given panax notoginseng saponins tablets 100 mg， three times a day， for a total treatment period of 3 months. Before and after treatment， blood pressure， waist circumference （WC）， and body mass index （BMI） were monitored. Fasting blood glucose （FBG）， blood lipid， glycosylated hemoglobin （HbA1c），fibrinogen （FIB），as well as high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6），tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected. The carotid intima-media thickness （C-IMT） was measured by B ultrasound. Results Compared with that before treatment， the total cholesterol， low-density lipoprotein， Fib， hs-CRP，IL-6， and TNF-α in the two groups were significantly decreased after treatment（P<0.05）;After treatment，the serum Fib， hs-CRP， IL-6 and TNF-α in the observation group were significantly decreased compared with the control group（P<0.05）.C-IMT in the observation group was decreased， but the difference of two groups wasn′t significant （P>0.05）. Conclusion panax notoginseng saponins may improve the process of atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus by decreasing inflammatory factors rather than regulating lipid metabolism or lowering blood glucose.

[Key words] Panax notoginseng saponins; Inflammatory factors; Type 2 diabetes mellitus; Peripheral arterial disease; Elderly

隨著生活方式的改變及人口老齡化的加速，糖尿病的發(fā)病率越來越高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年我國(guó)成人糖尿病人數(shù)已達(dá)到1.14億，是全球患病人數(shù)最多的國(guó)家[1]。循證醫(yī)學(xué)證明，嚴(yán)格控制血糖可明顯降低糖尿病患者微血管病變的發(fā)生率，但沒有顯著降低大血管病變的發(fā)生率[2]。大血管病變是糖尿病患者致死的主要原因[3]。許多學(xué)者認(rèn)為，糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）的發(fā)生與低水平慢性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[4]，是動(dòng)脈壁對(duì)各種炎癥損傷的炎癥增殖反應(yīng)。外周動(dòng)脈疾?。≒eripheral arterial disease，PAD）除心腦血管以外的動(dòng)脈疾病，包括頸動(dòng)脈、四肢動(dòng)脈、內(nèi)臟動(dòng)脈等疾病[5]。國(guó)內(nèi)外心血管領(lǐng)域的大量臨床研究表明，肢體血管病變的位置及嚴(yán)重程度可反映全身及血腦血管病變的情況[6]。三七總皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療中，具有抗氧化、調(diào)脂、抗血小板聚集、抑制炎癥反應(yīng)的作用。本研究旨在觀察PNS對(duì)老年2型糖尿?。═ype 2 diabetic mellitus，T2DM）合并外周動(dòng)脈疾病（Peripheral artery disease，PAD）的患者血管炎癥的抑制作用，探討中醫(yī)藥治療糖尿病大血管病變的方法，分析其抗動(dòng)脈粥樣硬化的可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年1月至2019年12月老年病科門診及住院T2DM合并外周動(dòng)脈疾病患者100例，年齡70～90歲，男64例，女36例。按隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組50例和對(duì)照組50例，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。采用德國(guó)Siemens公司Sequoia512型高頻彩色多普勒B型超聲儀，由經(jīng)驗(yàn)豐富的B超醫(yī)師專人測(cè)定雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（Carotid intima-media thickness，C-IMT）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2017年2型糖尿病防治指南》2型糖尿病患者[7];②根據(jù)《2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲血管外科學(xué)會(huì)聯(lián)合制定：外周動(dòng)脈疾病和管理指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)ABI≤0.9[8-9];③有缺血肢體遠(yuǎn)端動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失者;④有下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床表現(xiàn)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①PAD患者合并房顫且CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分[10]、機(jī)械心臟瓣膜、近期或復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成或肺栓塞時(shí)，需要口服華法林抗凝治療者;②近3個(gè)月有消化道出血、腦出血病史者;③正在使用活血化瘀中成藥或中藥制劑者;④急性并發(fā)癥、感染等應(yīng)激情況，自身免疫性疾病及原發(fā)性腎病、終末期腎病、嚴(yán)重心功能不全[心功能分級(jí)（NYHA）Ⅲ～ Ⅳ級(jí)]、慢性肝病、惡性腫瘤，已行外周動(dòng)脈血管重建者，踝臂指數(shù)>1.40的動(dòng)脈鈣化可能者。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。

1.2 方法

100例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組給予三七總皂苷片[商品名：血塞通片，每片重0.075 g（含三七總皂苷50 mg），云南特安吶制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20093656]100 mg，每日3次，對(duì)照組給予2顆空心膠囊，tid，兩組患者均給予飲食治療、改善生活方式和控制血糖等處理?？偗煶?個(gè)月。所有患者根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[11]進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)分層，按照危險(xiǎn)分層目標(biāo)值選用他汀類降脂藥物降脂治療。所有患者根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》[12]進(jìn)行心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)分層，并給予降壓治療。

1.3 觀察指標(biāo)

專人測(cè)量身高、體重、腰圍（Waist circumference，WC），并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）=體重（kg）/身高2（m2）;血壓：受試者均在休息半小時(shí)后用汞柱式血壓計(jì)測(cè)量2次坐位血壓，取平均值。所有入選患者服藥前、服藥3個(gè)月后均抽血檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、凝血功能和糖化血紅蛋白（Hemoglo bin A1c，HbA1c），采血前72 h禁酒及高脂飲食，空腹12 h取靜脈血。同時(shí)入選患者服藥前、服藥3個(gè)月后均另外留取一份靜脈血，靜置1 h，3000 r/min離心5 min分離血清，標(biāo)記后貯存于-70℃低溫冰箱，用于測(cè)定超敏C-反應(yīng)蛋白（High sensitive C reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）和白介素-6（Interleukin-6，IL-6）。采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定生化指標(biāo)：血清總膽固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白-膽固醇（High-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白-膽固醇（Low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）;空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)BG）采用葡萄糖氧化酶法;HbA1c測(cè)定采用高壓液相色譜法，采用全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）。采用ELISA法測(cè)定hs-CRP、TNF-α、IL-6，試劑分別由上海信然生物技術(shù)有限公司、美國(guó)Leinco公司、美國(guó)R&D Systems公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組患者治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯下降（P<0.05）;治療后，觀察組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組明顯下降（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后FIB、C-IMT比較

與治療前比較，兩組患者治療后Fib水平明顯下降（P<0.05），C-IMT有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，與對(duì)照組比較，觀察組Fib水平明顯下降（P<0.05），C-IMT雖有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要致死和致殘?jiān)?。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)[13]，單純控制血糖可以明顯控制慢性微血管并發(fā)癥，但不能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化所致的大血管并發(fā)癥。近年來，多項(xiàng)大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，在抗血小板治療之外，即使將LDL-C降低至目標(biāo)值以下或更低，仍存在較高的殘余心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。由此提出了“共同土壤”學(xué)說[16]，炎癥是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和2型糖尿病的共同土壤。因此，控制炎癥有可能成為治療糖尿病大血管病變的新途徑。

hs-CRP是一種急性炎性反應(yīng)蛋白，高水平的hs-CRP激活免疫細(xì)胞識(shí)別受體，生成一系列免疫復(fù)合物，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中聚集，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成動(dòng)脈粥樣硬化[17]。

IL-6由活化單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞合成，可通過體液和細(xì)胞免疫功能影響炎癥反應(yīng)和宿主防御，是聯(lián)系全身免疫反應(yīng)與局部血管損傷的主要體內(nèi)循環(huán)物質(zhì)，形成動(dòng)脈粥樣硬化[18]。

TNF-α是激活的單核巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，可刺激細(xì)胞間黏附因子-1在人血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)，還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板釋放血小板生長(zhǎng)因子，引起平滑肌細(xì)胞的增殖，形成動(dòng)脈粥樣硬化。此外，TNF-α還可通過影響胰島素受體活化，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4表達(dá)，進(jìn)而干擾糖脂代謝，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[19]。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，CRP、TNF-α、IL-6等通過不同作用機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，參與了糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。本課題組以往研究發(fā)現(xiàn)[20]，在T2DM合并外周動(dòng)脈疾病患者中，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明顯高于2型糖尿病組和對(duì)照組，且與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度存在一定相關(guān)性，提示炎癥因子TNF-α、IL-6、hs-CRP可能參與了T2DM患者的大血管病變過程。

近年來研究發(fā)現(xiàn)[21-22]，PNS可抑制炎癥因子，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊增大，從而改善糖尿病及其大血管并發(fā)癥的進(jìn)程。本研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并外周動(dòng)脈疾病患者治療后，TC、LDL-C、纖維蛋白、hs-CRP、IL-6、TNF-α明顯下降，且觀察組更能顯著降低纖維蛋白、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度有下降，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)水平，考慮與本研究樣本數(shù)量較少有關(guān);而治療后兩組的血糖、血脂水平卻無明顯差別，說明PNS抗炎作用與血糖、血脂無關(guān)，與以往研究PNS通過降低血脂水平來達(dá)到延緩AS作用不同。

綜上所述，PNS可能通過降低炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)，抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊增大，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，從而改善2型糖尿病大血管病變的進(jìn)程。

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（收稿日期：2020-11-04）