張瀟 王桂良 李興 龔敏

[摘要] 目的 探討血清CA125在肝硬化腹腔積液患者治療前后的變化及臨床意義。 方法 選擇2019年9月至2020年12月就診于本院的66例肝硬化腹腔積液患者為研究對象，其中，少量腹腔積液21例（31.8%），中量腹腔積液17例（25.8%），大量腹腔積液28例（42.4%）。采集空腹肘靜脈血測定CA125水平。比較治療前不同腹腔積液組CA125水平的差異;將患者的性別、年齡、病因診斷、腹腔積液量、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞、凝血酶原時(shí)間、肌酐、白蛋白、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、Child-pugh評分納入血清CA125的影響因素分析中，分析影響CA125升高的因素;觀察治療后血清CA125、腹腔積液量、Child-pugh評分的變化;隨訪觀察肝硬化腹腔積液患者的預(yù)后。 結(jié)果 隨著腹腔積液量不斷增加，血清CA125水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;腹腔積液量（β=0.848，P=0.000<0.001，OR=9.437，95%CI=0.857～1.135）、Child-Pugh評分（β=0.350，P=0.048<0.05，OR=1.979，95%CI=0.001～0.478）是血清CA125的危險(xiǎn)因素，即腹腔積液量越大、Child-Pugh評分越高，血清CA125水平越高。治療后，CA125隨著腹腔積液量、Child-Pugh評分變化而變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。血清CA125反復(fù)升高的肝硬化腹腔積液患者預(yù)后不佳。 結(jié)論 在肝硬化腹腔積液患者中，血清CA125的高低與Child-Pugh分級、腹腔積液量密切相關(guān)，有可能作為評估肝硬化患者肝臟代償能力的一項(xiàng)指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化;CA125;腹腔積液;Child-Pugh分級

[中圖分類號] R442.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）34-0008-04

[Abstract] Objective To explore the changes and clinical significance of serum CA125 in patients with liver cirrhosis and ascites before and after treatment. Methods A total of 66 patients with liver cirrhosis and ascites treated in our hospital from September 2019 to December 2020 were selected， included 21 patients with small volume of ascites （31.8%），17 patients with medium volume of ascites （25.8%）， and 28 patients with large volume of ascites （42.4%）. The fasting cubital venous blood was collected to determine the level of CA125. The levels of CA125 in different ascites groups before treatment were compared. The patient′s gender， age， etiological diagnosis， volume of ascites， red blood cells， hemoglobin， platelets， white blood cells， prothrombin time， creatinine， albumin， total bilirubin， Alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， and Child-pugh score were included in the analysis of the risk factors for the increase of CA125. The changes in serum CA125，ascites volume，and Child-pugh score after treatment were observed. The prognosis of patients with cirrhosis and ascites were observed during follow-up. Results With the continuous increase of the volume of ascites，the serum CA125 level gradually increased， with statistically significant difference（P<0.05）.The volume of ascites（β=0.848，P=0.000<0.001，OR=9.437，95%CI=0.857-1.135） and Child-Pugh score（β=0.350，P=0.048<0.05，OR=1.979，95%CI=0.001-0.478） were risk factors for serum CA125， that is， the greater the volume of ascites and the higher the Child-Pugh score， the higher the serum CA125 level. After treatment， CA125 changed with changes in the volume of ascites and Child-Pugh score， with statistically significant differences（P<0.05）.Patients with liver cirrhosis and ascites with repeated elevated serum CA125 had poor prognosis. Conclusion The level of serum CA125 is closely related to Child-Pugh classification and volume of ascites in patients with liver cirrhosis and ascites. It can be used as an index to evaluate liver compensatory ability in patients with liver cirrhosis.

[Key words] Liver cirrhosis; CA125; Ascites; Child-Pugh classification

早期肝硬化肝功能尚可代償，當(dāng)超出肝臟的代償能力，則進(jìn)展至肝硬化失代償期。腹腔積液是失代償期肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在其發(fā)展過程中，容易合并腹膜炎、上消化道出血、肝性腦病、水電解質(zhì)紊亂、肝腎綜合征等。一旦出現(xiàn)腹腔積液，1年病死率約15%，5年病死率約44%～85%[1]。癌抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）是診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，逐漸被應(yīng)用于肺癌、胰腺癌等腫瘤的診斷，后來發(fā)現(xiàn)在合并腹腔積液、胸腔積液、心力衰竭、心包積液等非腫瘤疾病中也有升高[2]。本研究選擇就診于本院的66例肝硬化合并腹腔積液患者，測定其血清CA125水平，分析治療前后的變化及影響因素，為失代償期肝硬化病情的評估提供一定的臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2019年9月至2020年12月就診于本院的66例肝硬化腹腔積液患者為研究對象，其中男31例，女35例，年齡40～88歲，平均（56.26±2.50）歲;Child-Pugh分級：A級2例，B級26例，C級38例;腹腔積液量：少量腹腔積液21例（31.8%），中量腹腔積液17例（25.8%），大量腹腔積液28例（42.4%）。病因：乙肝肝硬化36例（54.6%）、丙肝肝硬化2例（3.0%）、酒精性肝硬化8例（12.1%）、免疫性肝硬化2例（3.0%）、未明確病因的肝硬化患者18例（27.3%）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[3]中診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化腹腔積液符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[1]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②認(rèn)知功能正常者;③簽署知情同意書者;④病歷資料完整者;⑤年齡≥18歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并結(jié)核性腹膜炎、肺結(jié)核者;②合并惡性腫瘤者;③非肝源性腹腔積液者;④精神異常者;⑤重要臟器功能異常者;⑥合并血液系統(tǒng)疾病者;⑦合并心包積液、胸腔積液等其他部位漿膜腔積液者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 CA125檢測? 采集所有受檢者空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液，轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心時(shí)間為10 min，離心半徑為13.5 cm，置于-4℃冰箱中待檢。用電化學(xué)發(fā)光法檢查血清CA125含量，用羅氏E601電化學(xué)發(fā)光儀及羅氏Cobas原裝試劑盒測定。正常參考值：0～35.0 U/mL。

1.2.2 腹腔積液量檢測? 腹腔積液量用彩超測定。腹腔內(nèi)無液性暗區(qū)為無腹腔積液;腹腔積液深度徑線值≤3 cm為少量腹腔積液;腹腔積液深度徑線值為4～9 cm為中度腹腔積液;腹腔積液深度徑線值≥10 cm為大量腹腔積液。

1.3 觀察指標(biāo)

①不同肝硬化腹腔積液組血清CA125差異分析;②影響血清CA125水平的因素，回顧性對患者的性別、年齡、病因診斷、腹腔積液量、紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）、白細(xì)胞（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、肌酐（CR）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、Child-pugh評分進(jìn)行多因素的分析;③觀察治療后血清CA125、腹腔積液量、Child-pugh評分的變化;④通過隨訪，觀察肝硬化腹腔積液患者的預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn);相關(guān)性采用Pearson積差相關(guān)性分析，影響因素分析采用多自變量非條件Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同肝硬化腹腔積液組患者血清CA125水平比較

少量腹腔積液21例，中量腹腔積液17例，大量腹腔積液28例。隨著腹腔積液量不斷增加，CA125水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 影響血清CA125水平的多因素分析

在血清CA125的影響因素分析中，共納入15個(gè)潛在的影響因素，分別為性別、年齡、病因診斷、腹腔積液量、RBC、HGB、PLT、WBC、PT、CR、ALB、TBil、ALT、AST、Child-pugh評分。分析結(jié)果顯示，腹腔積液量（β=0.848，P=0.000<0.001，OR=9.437，95%CI=0.857～1.135）是血清CA125的危險(xiǎn)因素，即腹腔積液量越大，血清CA125水平越高;Child-Pugh評分（β=0.350，P=0.048<0.05，OR=1.979，95%CI=0.001～0.478）是血清CA125的危險(xiǎn)因素，即Child-Pugh評分越高，血清CA125水平越高。見表2。

2.3 治療后血清CA125、腹腔積液量、Child-pugh評分的變化

在66例肝硬化腹腔積液患者中，有16例患者進(jìn)行治療后血清CA125的監(jiān)測及隨訪。其中1例患者在治療5 d后血清CA125由747 U/mL升至1131 U/mL，完善上腹部增強(qiáng)CT，診斷為原發(fā)性肝癌，退出本研究。另外15例患者分別進(jìn)行治療后5、10、15、30、60 d血清CA125、腹腔積液量及Child-pugh評分觀察。

2.3.1 治療后血清CA125水平的變化? 分別觀察15例患者在治療5、10、15、30、60 d血清CA125的變化。在治療5 d時(shí)，有11例患者（73.3%）出現(xiàn)血清CA125升高，最大的升高幅度為143.5 U/mL;有4例患者出現(xiàn)血清CA125的下降，最大降幅為182.0 U/mL。見封三圖1。

2.3.2 治療后血清CA125、腹腔積液量、Child-Pugh評分的變化及相關(guān)性分析? 治療后血清CA125隨著腹腔積液量的減少、Child-pugh評分的改善逐漸減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3～4、圖1～3。

2.4 預(yù)后

對15例患者進(jìn)行隨訪，7例患者（46.7%）血清CA125反復(fù)升高，其中1例患者（6.7%）在隨訪7個(gè)月時(shí)因消化道出血死亡，3例患者（20.0%）反復(fù)因腹腔積液或肝硬化其他并發(fā)癥住院治療，3例患者（20.0%）分別在隨訪的第5、6、15個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝癌;8例患者（53.3%）門診規(guī)律隨訪，監(jiān)測血清CA125逐漸恢復(fù)正常，Child-Pugh分級逐漸恢復(fù)至A級，未再出現(xiàn)腹腔積液。

3 討論

對于肝硬化患者，腹腔積液可破壞腸道屏障，增加其通透性，促使寄生于腸道內(nèi)病原菌通過淋巴、血行等途徑進(jìn)入腹腔，從而導(dǎo)致腹腔感染，病情嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡[4-6]。

CA125是一種跨膜糖蛋白，位于染色體19p13.2區(qū)域，含有5797個(gè)堿基對，是卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，在肝硬化患者血清中也有升高[7-8]。有研究提示，肝硬化患者血清CA125的水平顯著高于健康人群，合并腹腔積液者CA125水平明顯高于無腹腔積液者[9]。本研究結(jié)果顯示，隨著腹腔積液量不斷增加，血清CA125水平逐漸升高;治療后，CA125的變化隨著腹腔積液量的變化而變化，提示血清CA125與腹腔積液發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)。分析原因在于：①CA125源自腹膜間質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體腹腔積液增加時(shí)，腹膜張力增加，刺激腹膜間質(zhì)細(xì)胞合成CA125并透過腹膜進(jìn)入血清，提高CA125水平[10-11]。②腹腔積液可刺激腹膜巨噬細(xì)胞合成腫瘤壞死因子，刺激間皮細(xì)胞增殖，進(jìn)一步增加腹腔積液內(nèi)CA125水平，從而增加血清中CA125含量[12]。

Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)是臨床上最常用的評估肝臟儲備能力的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，隨著Child-Pugh評分不斷升高，血清CA125水平明顯增高，治療后，CA125的變化隨著Child-Pugh評分的變化而變化。提示CA125的高低或許能間接反映肝臟的儲備功能。朱壹澎等[13]的研究提示CA125異常組的TBil、AST高于CA125正常組，PT長于正常組，ALB低于CA125正常組，因此血清CA125升高可能與肝實(shí)質(zhì)損傷相關(guān)。分析原因在于：①肝功能受損時(shí)，雌激素的滅活能力減弱，肝臟對CA125的降解能力下降;②隨著肝硬化的進(jìn)展，會出現(xiàn)假小葉、再生結(jié)節(jié)，肝臟處理抗原能力降低，增加其在體內(nèi)的半衰期，提高血清CA125水平;③肝硬化患者門脈壓力高，血液回流受阻，滲出增加，促使有效循環(huán)血量減少，肝臟對CA125的清除能力下降[13-14]。

失代償期肝硬化患者在合并腹腔積液時(shí)，通常合并門脈高壓，更易發(fā)生上消化道出血、感染、肝性腦病及肝腎綜合征，病死率明顯升高。本研究對肝硬化腹腔積液患者隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后，CA125水平降低至接近正常、Child-Pugh分級糾正至A級的患者，病情才可能穩(wěn)定，不容易出現(xiàn)腹腔積液的復(fù)發(fā)及其他并發(fā)癥。本研究反復(fù)出現(xiàn)CA125波動的患者中，1例患者因消化道出血死亡，3例患者反復(fù)因腹腔積液或肝硬化其他并發(fā)癥住院。因此，Child-pugh評分和腹腔積液是影響血清CA125水平的關(guān)鍵指標(biāo)，多項(xiàng)研究也提出，監(jiān)測血清CA125的水平對判斷肝硬化患者的病情及預(yù)后有一定幫助[8，11]。

本研究中反復(fù)出現(xiàn)CA125水平波動的患者中，有3例患者在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)肝癌。肝硬化是肝癌發(fā)生過程中最重要的環(huán)節(jié)。在肝硬化患者中，年齡大、男性、血小板計(jì)數(shù)<100×109/L和食管靜脈曲張者發(fā)生肝癌的概率更高[15]。血清CA125水平不能恢復(fù)正常的患者，說明其肝臟功能處于失代償狀態(tài)，失代償期肝硬化患者是肝癌發(fā)生的極高危人群[1]。羅小娟等[2]的研究結(jié)果顯示，肝癌組CA125水平明顯高于肝硬化組、肝炎組和對照組;劉濤等[10]的研究也提出，CA125在診斷惡性胸腹腔積液的敏感度、異常率分別為78.25%、94.90%，異常率在檢測項(xiàng)目組最高，與炎癥組和其他組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對于肝硬化腹腔積液患者，CA125反復(fù)升高應(yīng)警惕肝癌的發(fā)生。

本研究通過觀察發(fā)現(xiàn)，治療前CA125隨著腹腔積液量的增加、Child-pugh評分的升高而升高，治療后CA125也隨著腹腔積液量、Child-pugh評分的變化而變化;對于肝硬化合并腹腔積液的患者，血清CA125反復(fù)波動，預(yù)后不佳。因此CA125有可能作為判斷肝硬化肝臟代償能力的一項(xiàng)指標(biāo)，但還需要大量的數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會.肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南[J].中華肝臟病雜志，2017，25（9）：664-677.

[2] 羅小娟，邱志琦，詹建清.PIVKA-Ⅱ、TSGF和CA125聯(lián)合檢測在肝癌篩查及診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（7）：931-933，938.

[3] 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1993.

[4] 周杰.血漿及腹水PCT在肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2018，22（10）：1766-1768.

[5] 李曉丹，徐立勇，杜識博.CD32、CD64和PCT在肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者腹水中的水平及診斷意義[J].河北醫(yī)藥，2019，41（15）：2304-2306，2310.

[6] 陳良云，朱躍紅，衣展華.血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、中性粒細(xì)胞比值聯(lián)合檢測在肝硬化細(xì)菌性腹水診治中的意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2018，22（12）：2114-2117.

[7] 蔣紹忠，包劍峰.Budd-Chiari綜合征患者血清糖類抗原125水平與肝纖維化程度的相關(guān)性[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2018，28（6）：338-339，365.

[8] 唐躍華，王雙養(yǎng)，王芳.CA125、CA199與肝硬化Child-Pugh分級的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2018， 28（4）：38-39.

[9] 段瑞嫻.血清糖類抗原 125、糖類抗原 199、 甲胎蛋白、癌胚抗原水平測定在肝硬化患者臨床分析中的應(yīng)用價(jià)值[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2019，26（1）：15-17.

[10] 劉濤，楊燕，劉博.聯(lián)合檢測胸腹腔積液sCD44V6、CEA、CYFRA21-1、CA199、NSE、CA125對良惡性疾病鑒別診斷價(jià)值研究[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2020，35（2）：53-55，64.

[11] 朱壹澎，盧高峰，孫趁意.肝硬化患者血清CA125水平升高的相關(guān)因素分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2019，22（21）：2577-2581.

[12] Schoniger-Hekele M，Muller C. The combined elevation of tumormarkors CA19-9 and CA125 in liver disease patients is highly specific for severe liver fibrosis[J].Digest Dis Sci，2006，51（2）：338-345.

[13] 朱壹澎，盧高峰，黃麗娜.血清CA125、CA199、CEA、AFP檢測在肝炎與肝硬化鑒別診斷中的價(jià)值[J].山東醫(yī)藥，2019，59（1）：46-48.

[14] 陳國偉，唐雙橋.肝硬化Child-Pugh法分級與血清中糖類抗原125前白蛋白及膽堿酯酶的關(guān)系[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2018，37（3）：295-297.

[15] 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會肝膽胰疾病預(yù)防與控制專業(yè)委員會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會腫瘤預(yù)防與控制專業(yè)委員會感染性腫瘤防控學(xué)組.原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南（2020版）[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（2）：286-295.

（收稿日期：2021-06-18）