顧和亞，周洪亮，劉志輝

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

保腎片、健腎片為南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)部制劑，臨床分別用于治療慢性腎衰和慢性腎炎。保腎片的主要成分為首烏（制）、枸杞子、菟絲子、澤瀉、車前子（鹽）、懷牛膝等中藥，健腎片的主要成分為僵蠶、澤瀉、黃芪、青風(fēng)藤、茯苓、石韋等中藥。為掩蓋不良氣味，增加產(chǎn)品穩(wěn)定性及美觀度［1-4］，將其制備成薄膜包衣片。保腎片、健腎片因處方不同所得素片片芯性質(zhì)存在較大差異，尤其是脂溶性成分含量差異較大。脂溶性成分會影響片芯的吸濕性，吸濕性是片芯包衣工藝必須考慮的因素［5］。片芯脂溶性成分含量不同，對片劑包衣工藝要求也就不同。大量生產(chǎn)時，相同包衣控制參數(shù)條件下，包衣效果也可能不同。保腎片片芯表面干燥，無油膩感，易吸濕，親水性較強。健腎片片芯表面油膩潤亮，吸濕性差，疏水性較強。因脂溶性成分多，疏水性強，親水性差，只有改變包衣工藝控制參數(shù)，2種片芯才能達到滿意的包衣效果。本研究中探討了中藥浸膏片脂溶性成分與包衣溫度的相關(guān)性?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ZPW-21B型旋轉(zhuǎn)式壓片機（上海天和制藥機械有限公司）；YK-160型搖擺式顆粒機、CT-C型熱風(fēng)循環(huán)干燥箱（常州市益民干燥設(shè)備有限公司）；CTY-2A型片劑脆碎硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；BG-40D型高效包衣機（瑞安市東方制藥機械有限公司）；胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑（歐巴代）85G型（上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）。

1.2 試藥

保腎片（自制，批號分別為1905014，1906015，1906016），健腎片（自制，批號分別為1904004，1904005，1906006），浸膏（自制）；淀粉（藥用，安徽山河藥用輔料有限公司）；乙醚（分析醇，成都市科龍化工試劑廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 片芯油脂成分經(jīng)驗判斷

用白色濾紙分別包裹保腎片及健腎片2種片芯，輕輕捏揉數(shù)分鐘后觀察濾紙，可見黃色油斑。健腎片油斑痕跡顏色明顯深于保腎片。

2.2 片芯脂溶性成分含量考察[6]202

分別稱取保腎片與健腎片2種片芯5 g，碾碎，取粉末（過四號篩），置五氧化二磷干燥器中12 h，脫濕平衡至質(zhì)量不再變化，精密稱定，置索氏提取器中，加乙醚50mL，冷浸過夜，再加乙醚100mL，加熱回流8 h，取乙醚液，置干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，放置，揮去乙醚，殘渣置五氧化二磷干燥器中干燥12 h，脫濕平衡至其質(zhì)量不再變化，精密稱定，其質(zhì)量即為疏水性成分的質(zhì)量，分別平行測定3批次。結(jié)果見表1?？梢?，2種片芯中脂溶性成分的含量，健腎片是保腎片的3.24倍（1.88÷0.58=3.24）。

表1 片芯脂溶性成分的試驗結(jié)果（%）Tab.1 Test resu lts of fat-solub le com ponents of tab let core（%）

2.3 片芯吸濕性考察[7]

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，車間溫度控制在18～26℃，相對濕度控制在45%～65%。于試驗前1 d調(diào)節(jié)穩(wěn)定性試驗箱，設(shè)定溫度為25℃、相對濕度為55%。對樣品進行前處理，取供試品健腎片片芯、保腎片片芯平鋪于恒重的稱量瓶（m1）中，厚度2～5mm，精密稱定質(zhì)量（m）。放入恒溫干燥器（內(nèi)置五氧化二磷）中脫濕平衡3 d至質(zhì)量不再變化，精密稱定質(zhì)量（m2）。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋置上述恒溫恒濕條件下96 h，定時精密稱定質(zhì)量（m3）。根據(jù)2015年版《中國藥典（四部）》中藥物引濕性實驗指導(dǎo)原則［6］378-379，吸濕增重百分率（%）=［（吸濕后質(zhì)量-吸濕前質(zhì)量）/吸濕前質(zhì)量］×100%，得增量百分率=（m3-m2）/（m2-m1）×100%。結(jié)果見表2及圖1，表明溫度為25℃、相對濕度為55%條件下，健腎片片芯疏水性較強。

表2 溫度為25℃及相對濕度為55%條件下樣品各時間吸濕增重百分率測定結(jié)果（%，n=3）Tab.2 W eight gain percentage of the samp les caused by moisture absorp tion at each tim e under the condition of 25℃and 55% relative hum idity（%，n=3）

圖1 樣品吸濕速率曲線Fig.1 Curve of moisture absorption rate

2.4 包衣液濃度選擇

BG-40D型高效包衣機由內(nèi)置程序控制，依據(jù)設(shè)定的工藝參數(shù)及流程，通過蠕動泵、噴槍自動將包衣介質(zhì)呈霧狀均勻地噴灑到片芯表面。片芯在全封閉篩孔滾筒內(nèi)作連續(xù)復(fù)雜的軌跡運動，在運動過程中，同時由熱風(fēng)柜提供D級潔凈、可控制恒定溫度的熱風(fēng)空氣穿透片床，使片芯快速干燥，在片芯表面快速形成堅固、細密、光整、圓滑的表面薄膜衣。

本試驗中選擇胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑（歐巴代）85G型。包衣液配比體積分數(shù)為16%，即5 250mL蒸餾水中，緩慢加入1 kg歐巴代干粉，攪拌成混懸液。

包衣液的配制體積分數(shù)太大易堵塞噴槍，太小則水分多，干燥慢，包衣時間長。本試驗中分別以14%，16%，18%濃度（m/V）的歐巴代水溶液對素片進行薄膜包衣，考察包衣成型率及包衣操作情況。包衣成型率=合格包衣片數(shù)/片芯總片數(shù)。結(jié)果見表3。

2.5 包衣工藝溫度參數(shù)考察

包衣溫度對中藥浸膏片的成型效果影響非常大［8］，故采用比較法考察不同含量脂溶性的2種片芯，探討薄膜包衣工藝的溫度參數(shù)。薄膜包衣試驗時，固定2種片芯數(shù)量、薄膜包衣液體積分數(shù)、噴射壓力與流量等參數(shù)，即在相同條件下，單因素考察溫度對不同脂溶性含量的2種片芯薄膜包衣工藝的影響。薄膜包衣后，片表面出現(xiàn)原藥色、或因粘附顆粒形成凸面、裂片或邊緣磨損、粘連、色澤不均等現(xiàn)象，均判為不合格。結(jié)果包衣成型率超過99%，可見擬訂的工藝參數(shù)適用于大生產(chǎn)。

考慮到實際操作，為了便于比較包衣成型率，采用BG-40D型高效包衣機進行薄膜包衣時，設(shè)定載藥量為6 571 428粒/鍋，即保腎片片芯與健腎片片芯分別為25 kg/鍋，23 kg/鍋（保腎片芯規(guī)格為每片0.38 g，健腎片片芯規(guī)格為每片0.35 g）。將部分工藝參數(shù)確定為：片芯硬度2～5 kg/mm2，片芯含水量4.5%～5.0%，包衣液體積分數(shù)16%，噴射壓力0.6MPa，噴槍流量1.46mL/s，噴射時間2.5 h。在此條件下，考察包衣工藝的溫度參數(shù)，根據(jù)以往經(jīng)驗，片床溫度設(shè)為50℃?？刂破矞囟仍冢?0±2）℃，結(jié)果保腎片成型率可超過99%，而健腎片成型率僅有84.5%。提高片床溫度在（60±2）℃，健腎片包衣成型率超過99%。詳見表4。

表3 不同包衣液體積分數(shù)對薄膜包衣的影響（n=3）Tab.3 Effect of different volume fraction of coating solution on film coating（n=3）

表4 溫度對包衣結(jié)果的影響考察（n=3）Tab.4 Effect of tem perature on coating（n=3）

3 討論

保腎片與健腎片的浸膏提取工藝相似，均采用了滲漉、煎煮、醇沉等方法。保腎片在得到浸膏后再與何首烏（制）細粉混勻、干燥后壓片，得中藥半浸膏片；健腎片全部飲片按工藝經(jīng)提取成浸膏、干燥后壓片，得中藥全浸膏片［9］。雖提取工藝相似，但浸膏成分中脂溶性含量不同，故所得片芯吸濕性也不同。

中藥浸膏片的疏水性與處方組成、藥物成分、生產(chǎn)工藝等密切相關(guān)。健腎片處方中含動物類中藥，保腎片處方中含種子類中藥；在提取工藝中，油脂性和親水性成分一并包含在浸膏中；在制粒、壓片過程中，健腎片顆粒油性明顯比保腎片顆粒強；健腎片醚提取物含量是保腎片的3倍多；溫度為25℃及相對濕度為55%條件下，吸濕增重保腎片片芯的吸濕性大于健腎片片芯。因此，生產(chǎn)工藝包衣參數(shù)不一致。本研究中在固定其他參數(shù)條件下，考察了溫度對2種片芯在包衣過程中的影響。結(jié)果表明，提高疏水性中藥的片床溫度有利于包衣成膜，提高工作效率，即健腎片在包衣時的片床溫度，應(yīng)比保腎片高10℃。

歐巴代85G型胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑以聚乙烯醇（PVA）為主要成膜材料，具有水分散性好等特點，其固含量超過18%（m/V）時黏度曲線變化較大，說明書中的推薦包衣固含量為8%～18%，最高固含量可提高至20%～25%［10］。根據(jù)說明書，將包衣液的考察體積分數(shù)確定為14%，16%，18%，結(jié)果體積分數(shù)為16%時得到堅固、細密、光整、圓滑的表面薄膜衣。

中藥制劑大生產(chǎn)與科研工藝有較大差異。在處方藥味、質(zhì)量、配比等關(guān)鍵要素固定的情況下，受藥材質(zhì)量的影響，片芯成分不同，油脂含量不同，健腎片藥材中的僵蠶［11］、全蝎含有動物脂肪，經(jīng)大生產(chǎn)中提取得到的浸膏干粉中油脂含量常有誤差。因此，只有采用較高的成型工藝解決生產(chǎn)中的實際問題，才能保證產(chǎn)品的成型率。

包衣材料以水為溶劑，霧滴在片芯表面的撞擊、濕潤、鋪展及聚結(jié)，通過加熱干燥、膠凝及粘附成膜，當(dāng)片芯油脂性成分含量較高時，其本身的吸濕性降低，如不適當(dāng)增加溫度，同樣的條件下就不易干燥，包衣材料所含水分相對不易蒸發(fā)，片芯極易產(chǎn)生粘連，影響包衣效果及工藝過程。因此，需要研究及觀察溫度對包衣材料霧滴干燥速度的影響，調(diào)整至能及時干燥的適宜溫度，即可較好地解決油膜含量因素影響包衣成品率及性狀的問題。但是否能進一步推廣到更高油脂含量的中藥浸膏片，尚待進一步研究。