蔡 琳，代貝貝，張慜媛，任劉麗，程 鋼，宋 帥，錢(qián)芳芳，夏 泉

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科·國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230022）

自動(dòng)分包機(jī)廣泛應(yīng)用于住院患者口服藥物單劑量調(diào)配工作，可提高擺藥速度，避免藥品污染，減少擺藥和發(fā)藥差錯(cuò)率［1-2］。拆零藥品改變藥品外包裝，保管貯存時(shí)易受溫度、光線、濕度等影響，可能會(huì)影響藥品的質(zhì)量和安全［3］。陰涼貯存藥品占全部藥品種類的20%［4］，部分陰涼貯存藥品拆零后置分包機(jī)貯存缺乏相關(guān)管理標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品拆零管理工作經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)頭孢丙烯分散片（CDT）和阿莫西林克拉維酸鉀分散片（ACDT）拆零變色時(shí)有發(fā)生，關(guān)于兩藥拆零分包尚缺乏系統(tǒng)研究［5-6］。本研究中以CDT和ACDT 2種陰涼貯存藥品為例，開(kāi)展其在全自動(dòng)分包機(jī)貯存條件下的穩(wěn)定性考察，分析藥品外觀和藥物含量，為上述藥品的拆零保存提供藥品穩(wěn)定性依據(jù)，同時(shí)也為陰涼貯存藥品拆零管理提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Xana-U4001型全自動(dòng)分包機(jī)（日本東商株式會(huì)社）；e2695-2489型高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）；D90型數(shù)碼相機(jī)（Nikon公司，包括騰龍90mm微距鏡頭）；BT25S型分析天平（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司，精度為十萬(wàn)分之一）；AT-Ⅱ-MTH-2型無(wú)線溫濕度測(cè)量監(jiān)控系統(tǒng)（武漢阿米特科技有限公司）。

1.2 試藥

頭孢丙烯對(duì)照品（批號(hào)為130567-201203；頭孢丙烯Z異構(gòu)體含量為85.9%，E異構(gòu)體含量為9.2%），阿莫西林對(duì)照品（批號(hào)為130409-201509，含量為86.6%），克拉維酸對(duì)照品（批號(hào)為132025-201504，含量為94.9%），均由中國(guó)食品藥品檢定研究院提供；CDT（批號(hào)分別為2180018，2180020，2180026，白云山制藥總廠）；ACDT（批號(hào)分別為1806006，1807015，1808002，哈藥集團(tuán)制藥總廠）；甲醇（色譜純，美國(guó)Tedia公司）；磷酸二氫鈉、磷酸二氫銨均為市售分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥品分組設(shè)計(jì)

選擇CDT和ACDT開(kāi)展穩(wěn)定性考察。拆零藥品穩(wěn)定性研究分別在分包機(jī)機(jī)載藥盒和周轉(zhuǎn)盒貯存條件下開(kāi)展，機(jī)載藥盒不完全密閉、遮光并附帶干燥劑，藥品周轉(zhuǎn)盒均已洗凈、消毒、晾干且置遮光貯存柜。于28 d內(nèi)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)藥品外觀和含量的變化。

2.2 環(huán)境溫濕度監(jiān)測(cè)

采用無(wú)線溫濕度測(cè)量監(jiān)控系統(tǒng)記錄全自動(dòng)分包機(jī)溫濕度變化，考察時(shí)間為2019年2月8日至3月7日，監(jiān)測(cè)記錄顯示全自動(dòng)分包機(jī)所處調(diào)劑室環(huán)境溫度為20～27℃，環(huán)境相對(duì)濕度為45%～55%。相對(duì)濕度符合規(guī)定，溫度不符合陰涼貯存藥品相關(guān)規(guī)定。

2.3 外觀變化

我院中心藥房全自動(dòng)分包機(jī)中拆零藥品實(shí)際周轉(zhuǎn)周期為14 d，確定考察時(shí)間為28 d。每周觀察藥品外觀并拍照記錄，采用Image軟件對(duì)藥品外觀進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化并得到藥品外觀灰度值?；叶戎底兓c觀察周期間的變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。結(jié)果表明，機(jī)載藥盒中CDT和ACDT均于第14天可見(jiàn)外觀變化；周轉(zhuǎn)盒儲(chǔ)存條件下，CDT和ACDT分別在第14，21天外觀發(fā)生改變。其中，CDT變黃，顏色變深；ACDT表面出現(xiàn)花斑，顏色變深。兩藥灰度值均隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。與周轉(zhuǎn)盒相比，機(jī)載藥盒貯存條件下藥品灰度值變化趨勢(shì)較快。

2.4 不同貯存條件下藥物含量變化

參考2015年版《中國(guó)藥典（二部）》［7］中2種藥品含量測(cè)定方法，采用高效液相色譜法進(jìn)行定量分析。色譜柱均為HypersilODS柱，流動(dòng)相及其他檢測(cè)條件：CDT以磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨20.7 g，加水1 800mL溶解，用磷酸調(diào)pH值至4.4）-乙腈（90∶10，V/V）等度洗脫，流速為1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm，柱溫為30℃，進(jìn)樣量為20μL；ACDT采用磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8 g，加水900mL溶解，用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至4.4±0.1，加水稀釋至1 000mL）-甲醇（95∶5，V/V），等度洗脫，流速為1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為220 nm，柱溫為40℃，進(jìn)樣量為20μL。CDT及ACDT質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定其檢測(cè)結(jié)果應(yīng)分別為標(biāo)示量的90.0%～110.0%和90.0%～120.0%。2種拆零藥品的標(biāo)準(zhǔn)曲線和精密度試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和圖2。

圖1 不同貯存條件下頭孢丙烯分散片（CDT）和阿莫西林克拉維酸鉀分散片（ACDT）外觀灰度值變化趨勢(shì)圖A.Themedicine box for storing CDT B.The turnover box for storing CDT C.Themedicine box for storing ACDT D.The turnover box for storing ACDTFig.1 Change trend of appearance and gray value of CDT and ACDT under different storage conditions

表1 兩種藥品的標(biāo)準(zhǔn)曲線考察和精密度試驗(yàn)結(jié)果Tab.1 Results of standard curve inspection and p recision test of the two drugs

結(jié)果表明，2種貯存條件下，頭孢丙烯和阿莫西林含量測(cè)定結(jié)果（n=10）均在規(guī)定標(biāo)示量范圍內(nèi)，且變化不大。在周轉(zhuǎn)盒內(nèi)的第28天，克拉維酸測(cè)定含量為標(biāo)示量的89.80%；機(jī)載藥盒條件下，第14天為91.98%，接近標(biāo)準(zhǔn)的臨界值范圍，第28天繼續(xù)降至81.87%。ACDT作為復(fù)方制劑，在機(jī)載藥盒貯存14 d時(shí)克拉維酸的測(cè)定值已接近標(biāo)示量的臨界值，且隨時(shí)間的延長(zhǎng)而遞減，貯存28 d時(shí)克拉維酸降解顯著且低于規(guī)定標(biāo)示量；在周轉(zhuǎn)盒條件下，克拉維酸貯存28 d時(shí)的測(cè)定含量略低于規(guī)定標(biāo)示量?？梢?jiàn)，CDT和ACDT在相同貯存環(huán)境下，周轉(zhuǎn)盒藥品貯存周期高于機(jī)載藥盒。

圖2 頭孢丙烯分散片及阿莫西林克拉維酸鉀分散片含量測(cè)定變化趨勢(shì)Fig.2 Change trend of content determ ination of CDT and ACDT

3 討論

常溫貯存藥品拆零數(shù)量因?qū)嶋H消耗量而異。藥品拆零后先放于周轉(zhuǎn)盒，待機(jī)載藥盒中藥品消耗完畢，再將周轉(zhuǎn)盒貯存藥品轉(zhuǎn)至機(jī)載藥盒發(fā)放。本研究中，2種陰涼貯存藥品在試驗(yàn)周期（28 d）內(nèi)均發(fā)生外觀改變，其中阿莫西林克拉維酸鉀分散片出現(xiàn)含量明顯降低。由于陰涼貯存藥品需要特定貯存溫度，且全自動(dòng)分包機(jī)不具備陰涼貯存條件，推測(cè)陰涼貯存藥品并不適用于全自動(dòng)分包機(jī)拆零。因此，陰涼貯存藥品不宜長(zhǎng)期放于擺藥機(jī)中，應(yīng)現(xiàn)拆現(xiàn)用。

藥品改變?cè)b后，其穩(wěn)定性受較多因素影響。藥品拆零后常見(jiàn)如下變化：外觀性狀改變；水分超標(biāo)，尤其是易潮解藥品；藥物含量降低，甚至變質(zhì)；微生物污染。這些變化均會(huì)導(dǎo)致藥品有效期或保質(zhì)期發(fā)生改變，藥效降低或失效，甚至可能導(dǎo)致毒副作用增大［8-10］。對(duì)于青霉素類藥物，青霉素Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)抗原由半抗原（β-內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)物和側(cè)鏈）結(jié)合人體血清或組織蛋白形成［11］，阿莫西林克拉維酸鉀分散片β-內(nèi)酰胺類成分降解或可增加過(guò)敏等風(fēng)險(xiǎn)。

由于試驗(yàn)條件限制，本研究中僅考察了2種藥品，且對(duì)拆零藥品的穩(wěn)定性研究?jī)H涉及外觀及含量變化，未對(duì)雜質(zhì)限量、水分、微生物限度等予以考察，后期研究需進(jìn)一步拓展穩(wěn)定性考察指標(biāo)及藥物品種。

陰涼貯存藥品不宜直接放于擺藥機(jī)貯存，藥品分包應(yīng)依據(jù)當(dāng)日使用量現(xiàn)用現(xiàn)拆，其他拆零藥品應(yīng)根據(jù)各自藥品性質(zhì)確定相應(yīng)貯存環(huán)境和周期。全自動(dòng)分包機(jī)或可依據(jù)藥品穩(wěn)定性增加陰涼貯存條件的配套設(shè)備，以進(jìn)一步提升拆零藥品的質(zhì)量和用藥安全。