楊方英，吳紅娟，華榮譽(yù)，傅林娟，江子芳，應(yīng) 麗，陳麗羽，劉麗華

浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江杭州 310022

經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter，PICC)相關(guān)性血栓是指PICC置管后，由于穿刺或?qū)Ч苤苯訐p傷血管內(nèi)膜以及患者自身狀態(tài)等多因素作用使PICC所在的血管內(nèi)壁及導(dǎo)管附壁形成血凝塊的過程[1]。文獻(xiàn)報道，腫瘤患者PICC相關(guān)性上肢靜脈血栓(upper extremity deep vein thrombosis,UEDVT)發(fā)生率為1.4%～5.6%[2-3]，不僅增加腫瘤患者痛苦，延長治療時間，提高患者的治療費(fèi)用，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致肺栓塞。而目前針對腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險的特異性預(yù)測模型甚少[4-5]。為了降低UEDVT的發(fā)生率，前期本研究自制預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險諾謨圖模型，顯示性別、血栓史、PICC置管史、高脂血癥、導(dǎo)管材料、D-二聚體、Barthel指數(shù)是腫瘤患者PICC后發(fā)生UEDVT的預(yù)測因素。而一個有效的預(yù)測模型，需要經(jīng)過多個不同樣本的驗(yàn)證，也只有通過不同人群資料的獨(dú)立外部驗(yàn)證才能真正了解該預(yù)測模型的應(yīng)用價值?；谏鲜鲆蛩?，本研究前瞻性收集了浙江省腫瘤醫(yī)院790例腫瘤患者行PICC的臨床資料，對該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，評估其臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：SGSRMYY-2015-11-014)，患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理明確診斷為惡性腫瘤；符合PICC置管適應(yīng)證，如缺乏血管通道或傾向的患者，應(yīng)用刺激性藥物、輸注高滲性或黏稠度較高的液體、需反復(fù)輸血或血制品、采血的患者，需長期輸液治療的患者；年齡≥18周歲；患者愿意接受B超檢查隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：置管前及置管后預(yù)防性使用抗凝藥物，有長期服用阿司匹林等抗血小板聚集藥物史，血液疾病。脫落標(biāo)準(zhǔn)：中途因各種原因退出研究。采取便利抽樣方法，選擇2018年6月至2019年5月在醫(yī)院進(jìn)行PICC置管的790例患者作為研究對象，研究期間未發(fā)生脫落病例。

1.2 方法

1.2.1工具

1.2.1.1 腫瘤患者PICC置管一般情況登記表

該表包括患者的基本資料和臨床資料?；颊呋举Y料：姓名、性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)。臨床資料：原發(fā)腫瘤診斷、臨床分期(TNM)、Barthel指數(shù)、血型、置管前1個月手術(shù)史(手術(shù)時間>1 h)、血栓史、置管前1個月刺激性藥物輸注史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、中心靜脈置管史、PICC置管史、導(dǎo)管/靜脈直徑比例(C/V)、導(dǎo)管材料、穿刺靜脈、置管前1周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)值(血小板、甘油三脂、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、纖維蛋白原含量、D-二聚體)。

1.2.1.2 預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險諾謨圖模型

基于前期大樣本量數(shù)據(jù)(6 332例PICC置管腫瘤患者)，通過單因素與多因素Logistic回歸分析，篩選出獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，全部納入用于構(gòu)建預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險諾謨圖模型。通過自身內(nèi)部驗(yàn)證時，諾謨圖的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.764，95%CI為0.767～0.802；預(yù)測因素包括性別、血栓史、PICC置管史、高脂血癥、導(dǎo)管材料、D-二聚體、Barthel指數(shù)。在該諾謨圖中，分?jǐn)?shù)表示每個預(yù)測因素在不同取值下所對應(yīng)的單項(xiàng)分?jǐn)?shù),所有預(yù)測因素取值后對應(yīng)的單項(xiàng)分?jǐn)?shù)加起來得到一個總分，每例患者所得總分對應(yīng)的PICC相關(guān)性UEDVT預(yù)測風(fēng)險即可讀出。模型風(fēng)險總分區(qū)間為0～457分，風(fēng)險率為0.05～0.45，隨著分值的升高，腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險率增高。預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險諾謨圖模型見圖1。

圖1 預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險諾謨圖模型

1.2.1.3 血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者出現(xiàn)帶管肢體腫脹、青紫，血D-二聚體增高，并經(jīng)B超檢查證實(shí)血栓形成。

1.2.2資料收集方法

采用腫瘤患者PICC置管一般情況登記表收集入組患者相關(guān)資料，并采用諾謨圖模型預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險；并對置管后患者進(jìn)行跟蹤觀察，分別于置管結(jié)束時，置管后1周、2周、1個月、3個月、6個月、9個月，拔管時經(jīng)B超檢查篩選判斷是否有UEDVT，并進(jìn)行記錄。

1.3 模型驗(yàn)證

利用ROC曲線及AUC量化諾謨圖模型預(yù)測準(zhǔn)確率。采用決策曲線分析(DCA)評估該模型的臨床應(yīng)用價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 諾謨圖模型預(yù)測UEDVT風(fēng)險的準(zhǔn)確度

采用預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險諾謨圖模型對790例患者進(jìn)行評估，不同評估工具所判斷UEDVT發(fā)生情況見表1，諾謨圖模型預(yù)測的準(zhǔn)確度為(41+462)/790×100%=63.67%。

表1 不同評估工具判斷UEDVT發(fā)生情況(n=790) 例

2.2 兩組患者一般資料比較

790例患者按照諾謨圖模型預(yù)測分為UEDVT組301例和非UEDVT組489例，UEDVT組年齡(56.33±10.75)歲、BMI(22.81±3.44)，非UEDVT組年齡(54.52±11.00)歲、BMI(22.56±3.70)，兩組年齡比較t=-2.265、P=0.024，BMI比較t=-0.972、P=0.331，兩組其他一般資料比較見表2。

表2 兩組患者一般資料比較(n=790) 例(%)

表2(續(xù))

2.3 預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險諾謨圖模型的評價

諾謨圖模型預(yù)測790例腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險的AUC為0.645，95%CI為0.573～0.717，顯示模型具有一定的預(yù)測準(zhǔn)確度，見圖2。該DCA顯示諾謨圖模型曲線在0.1～0.3的閾值概率(high risk threshold)區(qū)間高于兩條極端曲線，“全不干預(yù)”表示對所有患者均不進(jìn)行血栓預(yù)防干預(yù)治療，凈獲益(net benefit)為0，“全都干預(yù)”表示對所有患者均進(jìn)行血栓預(yù)防干預(yù)治療，凈獲益是斜率為負(fù)值的反斜線，表明該模型具有一定的臨床獲益，見圖3。

圖2 諾謨圖預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險的ROC曲線

圖3 諾謨圖預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險的DCA圖

3 討論

3.1 預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險諾謨圖模型具有一定的準(zhǔn)確性

腫瘤患者屬于靜脈血栓發(fā)生的高危人群，在肺癌中PICC相關(guān)性UEDVT發(fā)生率為5.2%[2]，鼻咽癌中為5.6%[6]，乳腺癌為1.4%[3]。盡管現(xiàn)已有相關(guān)研究建立患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險預(yù)測模型[4-5,7]，但迄今為止，可用于臨床實(shí)際工作中對腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測的個體化模型相對較少。目前，臨床實(shí)踐中主要應(yīng)用Autar量表和Caprini量表進(jìn)行UEDVT風(fēng)險評估[8-9],但敏感性和特異性不高且并不是針對腫瘤患者的特異性量表。近年來，隨著PICC置管專業(yè)團(tuán)隊(duì)的建立以及置管技術(shù)的成熟，置管因素所造成的腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險逐漸降低，同時置管因素是可控的。本研究前期建立的腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險預(yù)測模型——諾謨圖模型，主要針對腫瘤患者置管前的因素即本身因素對PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險的影響，該諾謨圖模型預(yù)測因素包括性別、血栓史、PICC置管史、高脂血癥、導(dǎo)管材料、D-二聚體、Barthel指數(shù)，其AUC為0.764，95%CI為0.767～0.802。本研究外部驗(yàn)證時，AUC為0.645，95%CI為0.573～0.717，較內(nèi)部驗(yàn)證時低，但仍具有一定的準(zhǔn)確性，在實(shí)際應(yīng)用中預(yù)測能力尚可。同時，經(jīng)本研究驗(yàn)證，諾謨圖模型預(yù)測的準(zhǔn)確度為63.67%，相對較高，且一般資料比較中，上述大部分預(yù)測因素有統(tǒng)計學(xué)意義。綜上說明該模型具有一定的準(zhǔn)確性，但仍需進(jìn)一步研究，選擇更加靈敏的指標(biāo)預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險。

3.2 諾謨圖模型的臨床效益

既往多數(shù)研究只關(guān)注模型的準(zhǔn)確性，利用ROC曲線下AUC評判模型的優(yōu)劣，卻沒有關(guān)注預(yù)測模型實(shí)施干預(yù)后的患者獲益情況。在臨床實(shí)踐中，針對PICC置管患者B超篩查的頻率及間隔時間，和是否采取預(yù)防性使用抗凝藥等措施仍然是一個具有爭議的問題，如何避免過度診斷與治療，達(dá)到與患者臨床獲益之間的平衡，是值得考慮的問題?；诖?，本研究在回歸預(yù)測分析的基礎(chǔ)上引入損失函數(shù)，即DCA。DCA是用來預(yù)測臨床結(jié)局變量的模型，兼顧了臨床的可用性及效益[10-11]。DCA評估該預(yù)測模型，可權(quán)衡患者在不同的血栓發(fā)生率情況下可能得到或損失的臨床效益(如健康、經(jīng)濟(jì)等)，以便協(xié)助醫(yī)護(hù)人員在臨床實(shí)踐中做出科學(xué)的決策。本研究是單模型，在DCA中判定模型好壞的標(biāo)準(zhǔn)是：在兩條極端曲線(全都干預(yù)和全不干預(yù))右上方的區(qū)域?yàn)樽顑?yōu)，本研究結(jié)果顯示，在0.1～0.3的閾值概率區(qū)間，模型曲線高于兩條極端曲線，表明在此閾值概率區(qū)間利用該模型預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險并決定是否采取相應(yīng)干預(yù)措施都具有應(yīng)用價值，均可以提高醫(yī)護(hù)人員決策的科學(xué)性，患者均有獲益。具體采取方法可以為：對所有患者均設(shè)定某一閾值概率(如0.1～0.3)，模型預(yù)測值在此概率區(qū)間則進(jìn)行相應(yīng)的血栓預(yù)防措施，<0.1以及>0.3均不進(jìn)行；或者根據(jù)與患者的交流確定個性化的閾值，再與模型預(yù)測值進(jìn)行比較，預(yù)測值大于閾值則進(jìn)行血栓預(yù)防措施，反之則不進(jìn)行，無論采取何種決策方法，在0.1～0.3的閾值概率區(qū)間利用該模型都可以提高決策的科學(xué)性。

3.3 諾謨圖模型的臨床應(yīng)用前景

本研究中的諾謨圖模型，有一定程度的預(yù)測準(zhǔn)確度，但仍然需要通過加入新的相關(guān)變量或者前瞻性的隊(duì)列研究及更多的數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法來對諾謨圖模型的預(yù)測準(zhǔn)確度進(jìn)行完善。但利用該諾謨圖模型預(yù)測腫瘤患者PICC相關(guān)性UEDVT風(fēng)險具有一定的臨床獲益，可以為醫(yī)護(hù)人員或患者提供參考。