陳喆思 ，劉建成，趙小華，鄭重，柏玲，楊丹，王文春

1.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，四川成都市 610083；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都市610041

腦外傷和腦卒中是非常嚴(yán)重的致殘事件，特別是腦外傷后大腦高級(jí)功能損害引起的意識(shí)障礙是一個(gè)亟待解決的問題。神經(jīng)電生理在大腦高級(jí)功能評(píng)價(jià)中具有高時(shí)間分辨率優(yōu)勢，既為意識(shí)障礙的預(yù)后提供可靠依據(jù)，也為神經(jīng)調(diào)控提供重要的臨床療效指標(biāo)。

失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)是事件相關(guān)電位(event related potential,ERPs)的一個(gè)分支，與大腦額葉功能密切相關(guān)。ERPs 的P300 源于大腦對(duì)信息處理主動(dòng)參與的感覺、認(rèn)知過程，解剖結(jié)構(gòu)涉及聽覺與非聽覺；而MMN反映大腦對(duì)信息的自動(dòng)處理過程，是純感覺反應(yīng)的體現(xiàn)，MMN 的相關(guān)電生理指標(biāo)代表不同聲音刺激所誘導(dǎo)的聽覺皮質(zhì)反應(yīng)[1]。MMN產(chǎn)生于顳葉感覺皮質(zhì)和額葉[2-3]，MMN 的存在與否對(duì)意識(shí)障礙的預(yù)后判斷有重大價(jià)值：存在MMN 的患者，蘇醒可能更大；昏迷患者存在MMN，表明微意識(shí)存在；MMN與意識(shí)水平呈正相關(guān)[4-6]。

本研究綜合采用MMN 潛伏期、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)評(píng)分、持續(xù)植物狀態(tài)(persistent vegetative state,PVS)評(píng)分，觀察在經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)的基礎(chǔ)上結(jié)合電針刺激對(duì)意識(shí)障礙患者促醒的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015 年1 月～2019 年10 月西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科意識(shí)障礙住院患者30例，診斷符合《內(nèi)科疾病鑒別診斷學(xué)》昏迷的鑒別診斷中意識(shí)障礙的標(biāo)準(zhǔn)，以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)高壓氧醫(yī)學(xué)分會(huì)腦復(fù)蘇專業(yè)委員會(huì)提出的7 項(xiàng)內(nèi)容：①認(rèn)知功能喪失，無意識(shí)活動(dòng)，不能執(zhí)行指令；②能自動(dòng)睜眼或刺激下睜眼；③有睡眠-覺醒周期；④有無目的性的眼球跟蹤運(yùn)動(dòng)；⑤不能理解或表達(dá)語言；⑥保持自主呼吸和血壓；⑦丘腦下部及腦干功能基本保存。

納入標(biāo)準(zhǔn)：GCS評(píng)分4～9分，PVS各項(xiàng)評(píng)分≤2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情惡化，生命體征不穩(wěn)定；②腦外科術(shù)后留置金屬置物；③眼部外傷、視網(wǎng)膜病變、眼底病變；④額葉去骨瓣減壓；⑤情緒不穩(wěn)定，治療時(shí)不能配合；⑥既往或并發(fā)癲癇發(fā)作，或經(jīng)評(píng)估存在癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組各15例。兩組性別、年齡、病程均無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

本研究經(jīng)西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2020ky016)，所有家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均接受常規(guī)康復(fù)促醒治療，如高壓氧、視聽音樂綜合治療；均接受雙側(cè)額葉背外側(cè)(dorsolateral frontal cortex,DLFC)高頻TMS 治療。觀察組還行電針治療。每天1次，共3個(gè)月。

1.2.1 TMS

采用YYD-CCY2 TMS 治療儀(武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司)。

首次治療前，患者行運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold,MT)測定，同時(shí)輔助定位DLFC。治療時(shí)，室溫不超過23 ℃?；颊哐雠P或側(cè)臥位，“8”字形線圈固定于患者腦區(qū)，線圈磁通中心對(duì)準(zhǔn)一側(cè)大腦顳部，記錄電極線與肌電放大器相連，記錄電極貼于對(duì)側(cè)手內(nèi)肌(一般選掌側(cè)魚際肌)，記錄復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential,CMAP)。通過線圈予單脈沖磁刺激，并不斷輕微滑動(dòng)線圈尋找運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，當(dāng)在手內(nèi)肌記錄到誘發(fā)的CMAP后，降低刺激強(qiáng)度；重復(fù)此項(xiàng)操作，以能誘發(fā)電壓> 50 μV，不少于5 個(gè)CMAP 的最低磁刺激強(qiáng)度作為MT。記錄此時(shí)的線圈部位，將線圈向前滑動(dòng)5 cm 即為DLFC 刺激部位[7]。脈沖頻率5 Hz，刺激強(qiáng)度90% MT，每串10 個(gè)脈沖，每側(cè)共800個(gè)脈沖。

表1 兩組一般資料比較

1.2.2 電針

采用華佗牌或環(huán)球牌一次性無菌針灸針，直徑0.25 mm，長25 mm。選雙側(cè)合谷、雙側(cè)內(nèi)關(guān)、雙側(cè)涌泉、神庭和百會(huì)。無菌操作。百會(huì)、神庭平刺，從百會(huì)透向神庭，深約0.5 寸；內(nèi)關(guān)、合谷、涌泉均直刺，深約0.5～1 寸。接G6805-Ⅱ型電針治療儀(青島鑫升實(shí)業(yè)有限公司)，疏密波，電流強(qiáng)度1～3 mA，頻率4～16 Hz，通電后留針20 min。

1.3 療效觀察

1.3.1 MMN檢測

分別于治療前、治療1 個(gè)月后、治療3 個(gè)月后行MMN檢測。

采用Neuropack 肌電誘發(fā)電位儀(日本光電公司)和ERPs軟件行MMN檢測。患者仰臥位，閉目，放松牙關(guān)及面部肌肉。電極放置部位95%酒精棉球擦拭脫脂，必要時(shí)剪發(fā)；涂磨砂膏、導(dǎo)電膏。根據(jù)國際腦電圖10-20 系統(tǒng)，兩個(gè)記錄電極分別置于Cz、Fz，參考電極置于雙側(cè)耳后乳突，接地電極置于FPz。

予聽覺刺激，采用Oddball 模式。患者佩戴耳機(jī)，肌電誘發(fā)電位儀通過耳機(jī)向患者輸出規(guī)律的高概率低音刺激，出現(xiàn)率85%，強(qiáng)度60 dB；在規(guī)律的低音刺激中隨機(jī)出現(xiàn)高音刺激(偏離刺激)，出現(xiàn)率15%，強(qiáng)度80 dB。通過ERPs 軟件對(duì)偏離刺激進(jìn)行疊加處理，疊加次數(shù)40次。分別采集標(biāo)準(zhǔn)刺激與偏離刺激所誘發(fā)的波形，并作相減處理，處理后得到的第1 個(gè)最大向上的負(fù)向波即為MMN，觀察MMN潛伏期。

1.3.2 量表評(píng)分

患者分別于治療前、治療1 個(gè)月后、治療3 個(gè)月后接受GCS和PVS評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，用(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

治療1 個(gè)月后，兩組間MMN 潛伏期、各量表評(píng)分無顯著性差異(P> 0.05)；治療3 個(gè)月后，觀察組MMN 潛伏期較對(duì)照組縮短(P< 0.05)，但各量表評(píng)分無顯著性差異(P>0.05)。見表2～表4。

表2 兩組治療前后MMN潛伏期比較(ms)

表3 兩組治療前后GCS評(píng)分比較

表4 兩組治療前后PVS評(píng)分比較

3 討論

意識(shí)水平的評(píng)估和預(yù)后判斷是意識(shí)障礙診療的基礎(chǔ)。神經(jīng)電生理由于高時(shí)間分辨率，在反映中樞神經(jīng)通路功能狀況和病變縱向定位方面，敏感性和陽性率往往高于影像學(xué)，且與臨床癥狀、體征密切相關(guān)，對(duì)意識(shí)障礙預(yù)后的評(píng)估至關(guān)重要。

大量研究證實(shí)[5,8-9]，MMN 存在，則意識(shí)障礙患者蘇醒可能性大。PVS 或最小意識(shí)狀態(tài)的患者，MMN同樣可以引出。感覺記憶與顳葉密切相關(guān)，對(duì)外界信息的處理與額葉相關(guān)，而MMN 的起源被認(rèn)為是顳葉感覺皮質(zhì)和額葉[10-11]，反映大腦對(duì)新奇刺激的注意[12-13]，這種自動(dòng)注意是開啟信息加工的關(guān)鍵[14]。部分處于最小意識(shí)狀態(tài)或PVS 的患者，接受10 Hz 或20 Hz高頻額葉刺激后，臨床表現(xiàn)改善明顯[15-17]。

本研究顯示，在TMS 治療的基礎(chǔ)上結(jié)合電針治療，促醒效果可能有進(jìn)一步改善。

腦神經(jīng)具有突觸可塑性，而電針、TMS等對(duì)大腦高級(jí)功能的調(diào)控均與神經(jīng)突觸可塑性密切聯(lián)系。神經(jīng)突觸可塑性包括形態(tài)和功能兩方面，其中功能可塑性包括長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)和長時(shí)程抑制(long-term depression,LTD)[18-19]，它們均被認(rèn)為是與額葉相關(guān)的記憶、認(rèn)知活動(dòng)的生物學(xué)基礎(chǔ)[20]。

TMS 高頻刺激誘導(dǎo)LTP，低頻刺激誘導(dǎo)LTD[21]。高頻TMS 對(duì)提高意識(shí)水平療效確切[22-23]。本研究采用5 Hz高頻刺激雙側(cè)DLFC，取得一定療效。

但高頻刺激誘導(dǎo)LTP 存在飽和效應(yīng)。電針可誘導(dǎo)LTD[24-26]，選擇性削弱突觸強(qiáng)度，避免過于飽和[27-28]。突觸功能可塑性本身同樣具有可塑性，被稱為“再可塑”[29]?！巴挥|再可塑”理論可能是電針對(duì)促醒增效的機(jī)制[30]。

本研究顯示，經(jīng)3 個(gè)月治療，組間GCS、PVS 評(píng)分未見顯著性差異，但觀察組MMN 潛伏期縮短，提示MMN 作為功能學(xué)指標(biāo)更敏感、客觀，有必要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，電針可增加TMS 對(duì)意識(shí)障礙患者的促醒效果，可為臨床應(yīng)用提供參考。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。