姜樹(shù)志，劉洪杰，李海深，趙振東

周口市中心醫(yī)院急診科，河南 周口 466099

肺癌是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，在中國(guó)，其發(fā)病率和重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）病死率均很高[1]。肺癌手術(shù)屬于胸科手術(shù)，而急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是胸科手術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥，是一種以呼吸困難和低氧血癥為主要臨床特征的急性呼吸衰竭綜合征，進(jìn)一步惡化可導(dǎo)致多功能器官衰竭，且治療困難，致死率高[2]。該病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還未發(fā)現(xiàn)有效治療措施。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，對(duì)多種蛋白酶具有抑制作用，能抗炎、抗凝、抗氧化，廣泛應(yīng)用于大手術(shù)術(shù)后、急性胰腺炎和全身炎性反應(yīng)綜合征的治療中[3]。有研究將烏司他丁應(yīng)用于ARDS的治療中[4]，但關(guān)于其治療效果和作用機(jī)制的研究報(bào)道仍較少。本研究探討了烏司他丁對(duì)肺癌術(shù)后ARDS的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月至2017年8月周口市中心醫(yī)院收治的肺癌術(shù)后ARDS患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均于ARDS發(fā)生的早期接受相應(yīng)治療；②無(wú)藥物過(guò)敏史；③認(rèn)知行為能力無(wú)異常；④近1個(gè)月未應(yīng)用抗生素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴先天性疾病；②伴肝腎功能不全；③伴嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)性疾??；④伴心功能障礙；⑤合并其他惡性腫瘤；⑥依從性差。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100例肺癌術(shù)后ARDS患者，并按照治療方法的不同將其分為觀察組（n=54）和對(duì)照組（n=46）。觀察組中，男39例，女15例；年齡26～75歲，平均（50.4±12.2）歲；急性發(fā)病時(shí)間52～80 h，平均（67.2±6.4）h。對(duì)照組中，男32例，女14例；年齡28～77歲，平均（51.2±11.6）歲；急性發(fā)病時(shí)間51～81 h，平均（66.8±7.8）h。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，包括生命體征監(jiān)測(cè)、感染防治、血液凈化、電解質(zhì)平衡維持、酸堿平衡維持以及充足的營(yíng)養(yǎng)支持，并使用機(jī)械輔助通氣以及接受糖皮質(zhì)激素（地塞米松60 mg/d，每6小時(shí)1次，持續(xù)2 d）治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受烏司他丁注射液治療，將30萬(wàn)U溶于100 ml濃度為0.9%的氯化鈉注射液中，靜脈滴注，每天2次。兩組患者均持續(xù)治療7天。

1.3 觀察指標(biāo)

比較治療前和治療7天后兩組患者的生命體征、血?dú)庵笜?biāo)、血清炎性因子、肝腎功能指標(biāo)和免疫功能指標(biāo)。其中，生命體征指標(biāo)包括心率（heart rate，HR）、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、呼吸頻率（respiratory frequency，RF）；血?dú)庵笜?biāo)包括氧合指數(shù)，即動(dòng)脈血氧分壓與吸入氧濃度之比（partial pressure of oxygen in arterial blood/fractional concentration of inspiratory oxygen，PaO2/FiO2）、動(dòng)脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）；血清炎性因子包括降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）；肝腎功能指標(biāo)包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清肌酐（creatinine，Cr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）；免疫指標(biāo)包括外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。比較兩組患者的住ICU時(shí)間、機(jī)械輔助通氣時(shí)間、ICU病死率、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分[5]和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）評(píng)分[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生命體征的比較

治療前，兩組患者的HR、MAP和RF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的HR、MAP和RF均較本組治療前降低，且觀察組患者的HR、MAP和RF均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者生命體征的比較（±s）

表1 兩組患者生命體征的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

指標(biāo)HR（次/分）MAP（mmHg）RF（次/分）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=54）120.2±10.9 77.4±7.9a b 97.9±6.3 67.9±5.4a b 36.4±3.8 18.9±3.4a b對(duì)照組（n=46）122.5±11.9 86.2±8.1a 98.5±5.7 74.8±5.2a 35.9±4.5 22.4±3.6a

2.2 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者的PCT、IL-8、WBC和CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PCT、IL-8、WBC和CRP水平均較本組治療前降低，且觀察組患者的PCT、IL-8、WBC和CRP水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者炎性因子水平的比較（±s）

表2 兩組患者炎性因子水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)PCT（μg/L）IL-8（μg/L）WBC（×109/L）CRP（mg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后15.7±4.8 6.4±1.9a b 43.9±10.3 17.5±2.9a b 16.0±4.1 6.2±1.3a b 20.4±5.5 11.3±3.9a b 16.1±5.0 9.3±2.7a 44.8±9.8 21.3±3.9a 15.7±4.3 8.3±2.1a 19.9±5.3 14.2±4.5a時(shí)間 觀察組（n=54） 對(duì)照組（n=46）

2.3 免疫功能的比較

治療前，兩組患者的CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4+水平和CD4+/CD8+均較本組治療前升高，且觀察組患者的CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者免疫指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者免疫指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后29.9±7.2 39.1±6.4a b 27.2±6.1 27.1±5.9 1.1±0.2 1.4±0.3a b 30.4±7.1 35.0±6.3a 27.1±6.2 27.4±6.3 1.0±0.2 1.2±0.3a時(shí)間 觀察組（n=54） 對(duì)照組（n=46）

2.4 血?dú)庵笜?biāo)的比較

治療前，兩組患者的PaO2/FiO2、PaO2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PaO2/FiO2、PaO2水平均較本組治療前升高，且觀察組患者的PaO2/FiO2、PaO2水平均高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)的比較（±s）

表4 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

指標(biāo)PaO2/FiO2（mmHg）PaO2（kPa）時(shí)間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=54）185.4±35.8 282.4±35.9a b 6.9±1.3 14.0±2.0a b對(duì)照組（n=46）188.9±36.8 260.5±40.0a 6.8±1.2 10.1±1.7a

2.5 肝腎功能的比較

治療前，兩組患者的AST、ALT、BUN和Cr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的AST、ALT、BUN和Cr水平均較本組治療前降低，且觀察組患者的AST、ALT、BUN和Cr水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者肝腎功能指標(biāo)的比較（±s）

表5 兩組患者肝腎功能指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)AST（U/L）ALT（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后43.8±9.2 31.5±8.4a b 44.8±8.8 33.4±8.2a b 11.4±5.0 5.8±3.3a b 98.6±11.2 85.0±9.9a b 42.9±8.7 35.7±8.0a 45.1±9.2 38.7±8.5a 10.9±4.2 7.8±3.5a 97.5±10.6 91.2±9.3a時(shí)間 觀察組（n=54） 對(duì)照組（n=46）

2.6 住ICU時(shí)間、機(jī)械輔助通氣時(shí)間、ICU病死率、APACHEⅡ評(píng)分及MODS評(píng)分的比較

觀察組患者的住ICU時(shí)間、機(jī)械輔助通氣時(shí)間均短于對(duì)照組患者，ICU病死率、APACHEⅡ評(píng)分和MODS評(píng)分均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表6）

表6 兩組患者住ICU時(shí)間、機(jī)械輔助通氣時(shí)間、ICU病死情況、APACHEⅡ評(píng)分及MODS評(píng)分的比較

3 討論

ARDS是由多種原因引起的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，病情嚴(yán)重，主要臨床表現(xiàn)包括呼吸窘迫、低氧血癥、肺水腫。肺癌患者術(shù)后并發(fā)ARDS主要與手術(shù)創(chuàng)傷、肺部感染以及術(shù)中、術(shù)后肺部大出血等原因有關(guān)[7]。研究表明，肺癌術(shù)后并發(fā)ARDS患者體內(nèi)的促炎因子與抗炎因子水平失衡[8-9]。在受到創(chuàng)傷、感染等損傷肺部的刺激后，機(jī)體肺泡巨噬細(xì)胞可大量合成釋放PCT、IL-8、WBC等炎性因子，大量炎性因子作用于對(duì)應(yīng)受體又可促進(jìn)氧自由基、趨化因子及蛋白酶的產(chǎn)生，加重炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管通透性增加，最終引發(fā)ARDS。另外，PCT等炎性介質(zhì)會(huì)刺激肺部細(xì)胞合成急性反應(yīng)蛋白CRP，肺部炎癥的嚴(yán)重程度會(huì)反映在PCT、IL-8、WBC和CRP水平的變化中，因此，上述指標(biāo)水平的變化與ARDS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可作為評(píng)估ARDS預(yù)后的指標(biāo)[10]。本研究結(jié)果顯示，烏司他丁可明顯降低肺癌術(shù)后ARDS患者的血清PCT、IL-8、WBC水平，具有抗炎的作用。有研究認(rèn)為，烏司他丁抗炎的作用機(jī)制為抑制患者體內(nèi)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的激活，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少炎性反應(yīng)[11]。此外，烏司他丁對(duì)炎性因子的生成和釋放也起到了抑制的作用，能阻止病情進(jìn)一步惡化[12-13]。

正常情況下，機(jī)體的各T淋巴細(xì)胞亞群水平處于動(dòng)態(tài)平衡，保證機(jī)體免疫功能正常。但是，各淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量的失衡和功能的紊亂可導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂，從而發(fā)生病理變化[14-16]。T淋巴細(xì)胞亞群中的CD4+細(xì)胞為輔助性T淋巴細(xì)胞，有執(zhí)行免疫功能的作用；CD8+細(xì)胞是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，可釋放細(xì)胞毒性蛋白、誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；CD4+/CD8+可動(dòng)態(tài)反映機(jī)體的免疫情況[17]。ARDS患者的CD4+水平和CD4+/CD8+降低，常表現(xiàn)為免疫功能低下[18]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)烏司他丁治療后，觀察組患者的CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組患者（P＜0.05），表明烏司他丁可調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫功能，推測(cè)可能是由于烏司他丁抑制了炎性因子對(duì)器官及抗體的損害，從而進(jìn)一步促進(jìn)了淋巴細(xì)胞的增殖與分化[19-20]。

PaO2/FiO2可用于判斷肺的氧合功能，APACHEⅡ評(píng)分用于評(píng)估ICU中患者的病情危急程度及預(yù)后情況。但是，APACHEⅡ評(píng)分診斷肺癌合并ARDS的準(zhǔn)確度欠佳，因此，本研究為確保對(duì)肺癌合并ARDS患者病情危急程度及預(yù)后情況的評(píng)估更加準(zhǔn)確，將兩種評(píng)分法聯(lián)用。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者相比，觀察組患者的HR、MAP和RF均低于對(duì)照組患者，PaO2/FiO2、PaO2水平均高于對(duì)照組患者，住ICU時(shí)間、機(jī)械輔助通氣時(shí)間均短于對(duì)照組患者，ICU病死率、APACHEⅡ評(píng)分及MODS評(píng)分均低于對(duì)照組患者，表明烏司他丁具有改善肺部功能、促進(jìn)肺部通氣、改善預(yù)后的作用。本研究亦發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患者的AST、ALT、BUN和Cr均高于正常水平；治療后，兩組患者的上述指標(biāo)水平均有所降低，且觀察組患者的上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組患者（P＜0.05），表明烏司他丁對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。本研究中，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，烏司他丁不僅能夠通過(guò)抑制炎性因子釋放、調(diào)節(jié)免疫功能等多個(gè)環(huán)節(jié)保護(hù)肺部，減少肺部受到損害，還可有效縮短住院時(shí)間和機(jī)械輔助通氣時(shí)間，阻止病情惡化，防止其向MODS發(fā)展，有效改善患者的預(yù)后，且藥物安全性良好。