張萬海，何宏濤，毛躍峰

平頂山市第二人民醫(yī)院腫瘤科，河南 平頂山 467000

根據(jù)2018年世界癌癥中心發(fā)布數(shù)據(jù)，全球肺癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。目前，肺癌已位于惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的首位，其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)病率占肺癌的80%以上，且超過50%的NSCLC患者確診時(shí)已處于中晚期[2-5]?；熓蔷植恐型砥诜伟┘鞍l(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的重要治療手段?；熾m然可以適當(dāng)延長(zhǎng)患者的生存期，在一定程度上殺滅腫瘤細(xì)胞，但也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，造血細(xì)胞的生長(zhǎng)也會(huì)受到抑制，嚴(yán)重影響免疫功能[6-7]。研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的發(fā)現(xiàn)與EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的成熟應(yīng)用明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，提高了患者的生活質(zhì)量[8]。研究表明，加味附子理中湯具有一些特定的優(yōu)勢(shì)，如可抑制腫瘤生長(zhǎng)、改善腫瘤微環(huán)境等[9]。本研究對(duì)加味附子理中湯聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC患者的臨床療效進(jìn)行探討，旨在探求一種有效的治療方法，發(fā)揮中藥在NSCLC治療中的重要優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)其重要價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2015年4月于平頂山市第二人民醫(yī)院就診的NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為NSCLC腺癌；②新發(fā)病例，病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；③一線采用吉西他濱和順鉑方案姑息化療；④腫瘤范圍可測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)性胃腸道疾?。虎谄渌蛩匾鸬奈改c道反應(yīng)；③存在化療嚴(yán)重并發(fā)癥；④治療配合度較差；⑤可進(jìn)行手術(shù)治療的部分Ⅲ期患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入86例NSCLC患者，根據(jù)治療方法的不同將其分為觀察組和對(duì)照組，各43例。觀察組中，男24例，女19例；年齡42～70歲，平均（50.2±11.6）歲；病程2～8個(gè)月，平均（4.27±1.64）個(gè)月；合并糖尿病8例，高血壓11例，冠心病7例，無并發(fā)癥17例。對(duì)照組中，男25例，女18例；年齡41～70歲，平均（53.2±12.4）歲；病程1～8個(gè)月，平均（4.36±1.54）個(gè)月；合并糖尿病10例，高血壓9例，冠心病8例，無并發(fā)癥16例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)腫瘤均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查確診，符合中晚期NSCLC的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[11]中關(guān)于肺癌脾陽兩虛證型的辨證標(biāo)準(zhǔn)判定。主癥：咳嗽無痰或少痰，或痰稀而黏，或痰中帶血。次癥：咳聲低微，胸悶氣短，神疲乏力，苔薄，脈細(xì)弱。

1.3 治療方法

對(duì)照組：服用厄洛替尼，每天1次，3周為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服加味附子理中湯，方藥組成：制附片10 g，黨參10 g，干姜10 g，五味子10 g，炒白術(shù)20 g，山茱萸20 g，烏梅30 g，炙甘草15 g；每日1劑，3周為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[16]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效。完全緩解：可見的腫瘤病灶完全消失并至少維持4周；部分緩解：腫瘤病灶體積縮小50%以上，并至少維持4周，無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定；腫瘤病灶體積縮小不足50%，或增大25%以下，維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展：腫瘤增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）[12]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，總分為100分，共11個(gè)選項(xiàng)，從0分到100分由低到高按10分等差遞增，得分越高，健康狀況越好。一般認(rèn)為，≥80分為非依賴級(jí)，即生活自理級(jí)；50、60、70分為半依賴級(jí)，即生活半自理；＜50分為依賴級(jí)，即生活需要?jiǎng)e人幫助。③觀察患者治療前后的中醫(yī)證候指標(biāo)，包括咳嗽、痰中帶血、胸悶氣促和神疲乏力，記錄中醫(yī)證候積分，按照無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分[13]。④治療結(jié)束后，每個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次電話隨訪，直至出現(xiàn)死亡病例，分別記錄兩組患者的3年、5年生存率，隨訪時(shí)間截至2020年3月。⑤按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所-常見不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）（3.0版）[14]評(píng)定不良反應(yīng)發(fā)生情況。皮膚不良反應(yīng)分級(jí)：1級(jí)，范圍較局限，患者主觀癥狀不明顯，不影響日常生活，無繼發(fā)感染；2級(jí)，范圍較前廣泛，主觀癥狀輕，日常生活影響小，無繼發(fā)感染；3級(jí)，范圍廣泛，患者主觀癥狀嚴(yán)重，對(duì)日常生活影響大，有繼發(fā)感染的可能。腹瀉病情分級(jí)：1級(jí)，無脫水，無中毒癥狀；2級(jí)，有些脫水或有輕度中毒癥狀；3級(jí)，重度脫水或有明顯中毒癥狀[15]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為72.09%（31/43），高于對(duì)照組患者的48.84%（21/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.864，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 KPS評(píng)分的比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者的KPS評(píng)分分別為（72.65±5.54）、（71.19±6.43）分；治療后，觀察組和對(duì)照組患者的KPS評(píng)分分別為（80.24±2.37）、（75.48±2.62）分。治療后，兩組患者的KPS評(píng)分均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.260、4.052，P＜0.05）。治療后，觀察組患者的KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.835，P＜0.01）。

2.3 中醫(yī)證候積分的比較

治療后，觀察組患者的咳嗽、痰中帶血、胸悶氣促和神疲乏力的積分均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者咳嗽、痰中帶血、胸悶氣促和神疲乏力的積分均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.875、8.418、8.916、9.848，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分的比較（±s）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)咳嗽痰中帶血胸悶氣促神疲乏力時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=43）2.19±0.36 1.58±0.23a b 2.14±0.78 1.06±0.19a b 2.04±0.49 1.06±0.15a b 2.46±0.11 1.16±0.28a b對(duì)照組（n=43）2.18±0.46 1.79±0.42a 2.04±0.71 1.56±0.34a 2.05±0.61 1.48±0.27a 2.34±0.49 1.81±0.33a

2.4 生存情況的比較

治療后，觀察組患者的3年、5年生存率分別為46.51%（20/43）、37.21%（16/43），均高于對(duì)照組患者的25.58%（11/43）、16.28%（7/43），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.086、4.807，P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組和對(duì)照組患者皮疹的發(fā)生率分別為48.84%（21/43）、72.09%（31/43），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者腹瀉的發(fā)生率為34.88%（15/43），明顯低于對(duì)照組患者的67.44%（29/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.121，P＜0.01）。（表3）

3 討論

早期NSCLC患者多出現(xiàn)咳嗽和低熱等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)體重下降、咯血等其他癥狀[16-17]。脾胃是飲食和營(yíng)養(yǎng)進(jìn)入機(jī)體的重要通道，而由于NSCLC患者機(jī)體內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞不斷增殖和分化，再加上臨床的各種抗腫瘤治療，會(huì)對(duì)脾胃造成各種損傷，影響脾胃功能，不僅導(dǎo)致氣血生化乏源，還會(huì)降低機(jī)體免疫功能，影響治療效果[18-19]。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

近年來，隨著臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的逐步深入研究，EGFR-TKI備受關(guān)注。EGFR-TKI是一種跨膜受體，是酪氨酸激酶受體家族成員之一，其代表藥物為吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺醄20-22]，這些藥物的療效優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類聯(lián)合用藥[23-24]；尤其是厄洛替尼和吉非替尼，目前已在全球范圍內(nèi)受到廣泛認(rèn)可，且大量應(yīng)用于晚期NSCLC的治療，有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期等[25-26]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率、KPS評(píng)分均明顯高于對(duì)照組患者，咳嗽、痰中帶血、胸悶氣促和神疲乏力的積分均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。說明加味附子理中湯可有效提高單純接受EGFR-TKI的NSCLC患者的臨床效果。方中的制附片可大補(bǔ)命門之火，補(bǔ)火和生土；干姜可溫中散寒；炒白術(shù)能健脾化濕，黨參可補(bǔ)后天之本。諸藥合用，可滋補(bǔ)振陽、寒濕得化[27]。在EGFR-TKI的基礎(chǔ)上加用加味附子理中湯可適當(dāng)改善NSCLC患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，如降低腹瀉的發(fā)生率。

關(guān)于NSCLC的治療方法尚處于不斷地探索和研究階段，其目的是提高對(duì)NSCLC的控制率，延長(zhǎng)患者的生存期。與單純EGFR-TKI治療相比，加味附子理中湯聯(lián)合EGFR-TKI能有效改善NSCLC患者的生存情況，使患者從中獲益。但是，本研究納入的樣本量較少，尚存在一定的不足，仍需進(jìn)一步深入研究。