史冊(cè)，曹文霞

商丘市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 商丘 476100

肺癌是病死率較高的惡性腫瘤。非小細(xì)胞肺癌在全部肺癌中的比例超過(guò)70%。多數(shù)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，化療是其常采用的治療方式，但治療效果有限[1-2]。生物靶向治療是一種較新的治療方法，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[3]。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌的治療靶點(diǎn)之一，在非小細(xì)胞肺癌的治療中發(fā)揮重要作用[4]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可有效激活酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤的發(fā)展[5-6]。EGFR、TKI和其他相關(guān)基因靶向藥物的應(yīng)用極大地改善了存在藥物敏感性基因突變患者的早期預(yù)后[7]。然而，常規(guī)化療和新的靶向療法在改善生存率方面仍具有很大的改進(jìn)空間。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）是肺癌臨床診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)的常用腫瘤標(biāo)志物[8-9]。本研究對(duì)EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用效果進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年12月于商丘市第一人民醫(yī)院接受治療的非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；②存在EGFR基因突變；③TNM分期為ⅢA～Ⅳ期；④初治患者；⑤具有可客觀測(cè)量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎功能障礙；②合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病；③伴有腦轉(zhuǎn)移或脊髓壓迫；④臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入81例非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)治療方案的不同分為觀察組（n=42）和對(duì)照組（n=39）。兩組患者的性別、年齡、吸煙情況等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的一般資料

1.2 治療方法

對(duì)照組接受EGFR-TKI靶向維持治療：口服吉非替尼250 mg/d，每日1次，于飯后半小時(shí)服用。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合常規(guī)化療方案：75 mg/m2多西他賽，500 mg/m2培美曲塞，75 mg/m2順鉑，1000 mg/m2吉西他濱，均每日一次，于飯后半小時(shí)服用，21 d為1個(gè)化療周期。兩組患者均治療兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療2個(gè)周期后的近期療效[10]。完全緩解（CR）為病灶完全消失；部分緩解（PR）為病灶體積較治療前縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（SD）為病灶體積較治療前縮小＜50%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（PD）為病灶體積較治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②收集兩組患者的清晨空腹靜脈血3 ml，以1500 r/min的速度離心5 min，提取血清。采用流式熒光發(fā)光法測(cè)定血清CEA和CYFRA21-1水平，Luminex多功能流式點(diǎn)陣儀及配套試劑盒購(gòu)自上海透景生命科技股份有限公司。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。④治療兩個(gè)周期后，通過(guò)電話或會(huì)診的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2020年3月。觀察并記錄兩組患者的生存情況。無(wú)進(jìn)展生存期定義為第一次用藥的時(shí)間至首次記錄的疾病進(jìn)展時(shí)間或死亡時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為71.43%（30/42），對(duì)照組患者的治療總有效率為51.28%（20/39）。觀察組患者的近期療效優(yōu)于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.145，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 血清CYFRA21- 1、CEA水平的比較

治療前，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.484、15.284，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者血清CYFRA21- 1、CEA水平的比較（ng/ml，±s）

表3 兩組患者血清CYFRA21- 1、CEA水平的比較（ng/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)CYFRA21-1 CEA治療前治療后治療前治療后55.54±12.26 20.03±6.80a b 78.55±14.54 31.03±5.56a b 53.39±11.06 34.69±7.11a 80.02±16.65 52.24±6.90a時(shí)間 觀察組（n=42） 對(duì)照組（n=39）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生了不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、皮疹、脫發(fā)和肝腎功能受損。兩組患者的各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

2.4 生存情況的比較

截至2020年3月，觀察組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15個(gè)月（95%CI：14.41～15.59），明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的10個(gè)月（95%CI：9.43～10.57），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.120，P＜0.01）。（圖1）

3 討論

常規(guī)放化療雖然能在一定程度上延長(zhǎng)大部分ⅢA～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，但總體效果仍不是很理想[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI通過(guò)阻斷EGFR下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且具有靶向性[12-13]。

對(duì)于ⅢA～Ⅳ期肺癌患者，盡最大可能延長(zhǎng)生存期、提高其生活質(zhì)量是臨床的主要目標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的近期療效優(yōu)于對(duì)照組患者，說(shuō)明EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療的療效較好。吉非替尼是EGFR-TKI的一線藥物，能夠選擇性地抑制EGFR的自磷酸化過(guò)程，使EGFR的下游信號(hào)通路不能正常激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[14]。

CYFRA21-1是常用的肺癌腫瘤標(biāo)志物。當(dāng)腫瘤細(xì)胞溶解或壞死時(shí)，CYFRA21-1可釋放至血液。CYFRA21-1診斷肺鱗狀細(xì)胞癌的靈敏度約為50%[15]。CYFR21-1水平與病情呈正相關(guān)。CEA是一種腫瘤抗原，在肺癌、乳腺癌和胃腸道腺癌中均有表達(dá)，可被肺癌細(xì)胞合成并釋放[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的血清CYFRA21-1、CEA水平均明顯低于對(duì)照組，中位無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。表明EGFR-TKI聯(lián)合常規(guī)化療藥物可以降低非小細(xì)胞肺癌患者的血清CYFRA21-1、CEA水平，延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期。目前，EGFR-TKI在臨床上更常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉和皮疹，但通常在患者可耐受的范圍內(nèi)。嘔吐、腹瀉和皮疹是吉非替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)，說(shuō)明EGFR-TKI聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療非小細(xì)胞肺癌是可行的。分析原因是化療藥物對(duì)實(shí)體瘤具有很強(qiáng)的活性，常規(guī)化療可以有效控制全身病變，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物滲透率低，未達(dá)到藥物濃度，效果有限?；熆筛纳品呕熕幬锏臐B透性，進(jìn)而改善臨床療效。EGFR-TKI是小分子靶向藥物，具有很高的脂質(zhì)溶解度，大多數(shù)EGFR-TKI可以通過(guò)血-腦脊液屏障，與常規(guī)化療藥物協(xié)同作用，抑制新生血管的形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，降低腫瘤細(xì)胞的敏感性，效果顯著。EGFR-TKI可增加傳統(tǒng)療法的致敏作用，阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S和G2/M期。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

圖1 觀察組（ n=42）和對(duì)照組（ n=39）非小細(xì)胞肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

EGFR激活后，可作用于其下游信號(hào)通路，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞增殖過(guò)程，調(diào)控細(xì)胞增殖的基因的表達(dá)水平也發(fā)生了變化[18]。因此，EGFR-TKI與化療藥物的結(jié)合可能成為克服耐藥性、提高腫瘤治療效果的重要突破點(diǎn)。與單獨(dú)應(yīng)用EGFR-TKI相比，EGFR-TKI聯(lián)合化療顯示出良好的治療優(yōu)勢(shì)，可改善常規(guī)化療的周期特異性（S期和G2/M期）和抗腫瘤作用，延長(zhǎng)患者的生存期。

與血清CYFRA21-1不同，CEA水平在預(yù)測(cè)接受EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌患者的療效方面尚存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI聯(lián)合常規(guī)化療可降低非小細(xì)胞肺癌患者的血清CYFRA21-1、CEA水平。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI聯(lián)合化療的嵌入式療法在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用效果優(yōu)于二者單獨(dú)使用[19]。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合常規(guī)化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌的近期療效顯著，可降低患者的血清CYFRA21-1、CEA水平，改善患者的生存情況，且未增加不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。但是，本研究納入的樣本量較少，對(duì)于EGFR-TKI與常規(guī)化療藥物在非小細(xì)胞肺癌治療中的協(xié)同作用及其具體機(jī)制仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。