劉蘭婷，吳 琳，曾戴琳，于 波

面部老化是多種因素共同作用的結(jié)果，包括慢性光損傷引起的皮膚彈性減低，脂肪再分布，真皮成分的丟失等。皮膚填充治療的目標(biāo)是重建萎縮的皮下脂肪及真皮，使之恢復(fù)到更年輕的狀態(tài)。透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）是一種廣泛存在于人體皮膚中的一種酸性黏多糖，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，具有維持皮膚組織穩(wěn)定及保持皮膚彈性的功能。因其具有非免疫原性，較少出現(xiàn)過敏反應(yīng)，也是最常用的真皮填充劑之一。近20年來，面部年輕化治療的需求日益增長，根據(jù)美國整形外科協(xié)會的數(shù)據(jù)，僅2014年透明質(zhì)酸的填充治療在美國達(dá)160萬次[1]。目前透明質(zhì)酸填充技術(shù)已經(jīng)日趨成熟，新的產(chǎn)品及治療手段不斷涌現(xiàn)，對于填充后的不良反應(yīng)也有更新的認(rèn)識，本文對填充用透明質(zhì)酸的新產(chǎn)品，新技術(shù)及對填充后不良反應(yīng)的研究進展綜述如下。

1 透明質(zhì)酸的新產(chǎn)品

透明質(zhì)酸是真皮中一種關(guān)鍵的糖胺聚糖，具有非免疫原性。用于軟組織填充的HA為交聯(lián)透明質(zhì)酸，是一種理想的軟組織填充劑。新的透明質(zhì)酸產(chǎn)品更關(guān)注真皮深層及皮下脂肪層的軟組織填充以及更持久的填充效果，表1列舉了2016—2018年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于軟組織填充的新產(chǎn)品及其適應(yīng)證。

1.1 Restylane? Lyft With Lidocaine

Restylane?Lyft With Lidocaine是一種含0.3%利多卡因的大分子可注射透明質(zhì)酸凝膠，由瑞典Q-Med AB公司研發(fā)，主要用于真皮深層至皮下注射以改善中重度面部皺紋（如鼻唇溝），以及皮下至骨膜下的注射來充盈面部輪廓。2018年FDA批準(zhǔn)了其用于21歲以上成年人矯正手背部容量不足的新適應(yīng)證，使其成為首個用于手部年輕化治療的藥物[2]。

1.2 Juvederm?Vollure XC

Juvederm?Vollure XC 是一種含0.3%利多卡因交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠植入物，濃度為17.5 mg/ml，由美國Allergen公司研發(fā)。2017年FDA批準(zhǔn)其用于真皮中深層注射以改善中重度皺紋的適應(yīng)證。在對該產(chǎn)品的臨床觀察中，對117例受試者鼻唇溝皺紋進行填充治療，6個月后仍有改善（鼻唇溝嚴(yán)重程度量表，nasolabial fold severity scale，NFSS評分＞1分）的受試者占93.2%；其中50%以上的受試者可以獲得長達(dá)18個月的維持時間，是當(dāng)前填充效果最持久的透明質(zhì)酸產(chǎn)品。

1.3 Juvederm? Volbella XC

Juvederm?Volbella XC是一種含0.3%利多卡因低濃度透明質(zhì)酸凝膠，由美國Allergen公司研發(fā)。2016年被FDA批準(zhǔn)用于唇部填充和矯正口周紋。在臨床研究中，Juvederm?Volbella XC單次注射唇部填充治療可為61.8%受試者帶來長達(dá)1年甚至更久的唇部提升效果（唇部豐盈度，lip fullness scale 2, LFS2評分＞1分）。而Restylane?silk（FDA于2014年批準(zhǔn)的第一款用于唇部及口周填充的透明質(zhì)酸產(chǎn)品）提供的數(shù)據(jù)中沒有包含6個月以上的填充效果觀察。

1.4 國產(chǎn)透明質(zhì)酸

國內(nèi)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品種類較多，我國授批的可注射透明質(zhì)酸產(chǎn)品的廠家有上海其勝、華熙福瑞達(dá)、北京愛美客、北京蒙博潤生物、杭州協(xié)合、和康生物和常州藥物研究所等。表2中列舉了我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration,CFDA）批準(zhǔn)的常見透明質(zhì)酸產(chǎn)品及其適用范圍[3]。

表1 2016－2018年FDA批準(zhǔn)的透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品

表2 我國CFDA批準(zhǔn)的HA產(chǎn)品及適應(yīng)證

2 透明質(zhì)酸注射的新方法

2.1 透明質(zhì)酸填充的新適應(yīng)證

透明質(zhì)酸填充用于年齡相關(guān)的體積缺失[4]，凹陷性瘢痕或萎縮，部位以兩頰和鼻唇溝為主。Khosravani 等[2]介紹了透明質(zhì)酸手背部的注射方法：局部麻醉消毒后，將0.5 ml透明質(zhì)酸分別填充至手背的4個凹陷性網(wǎng)狀區(qū)域，注射時需拉緊手部的皮膚以避開靜脈和肌腱，注射后局部按摩使透明質(zhì)酸均勻分布。此外，透明質(zhì)酸也被報道用于痤瘡后瘢痕的填充。Goodman和Den Broek[5]對5例痤瘡后的凹陷性瘢痕進行透明質(zhì)酸填充，可以使瘢痕部位填平，在視覺上更平滑。

2.2 透明質(zhì)酸面部填充的新方法

透明質(zhì)酸除了可以補充缺失的脂肪和真皮組織外，也可以起到支撐和調(diào)節(jié)肌肉運動的作用。De Maio[6]報道了通過肌內(nèi)注射透明質(zhì)酸調(diào)節(jié)面部肌肉運動的治療方法。與肉毒毒素相比，透明質(zhì)酸對較弱的肌肉起到支撐作用，可以更好地平衡面部肌群的運動。為了減少透明質(zhì)酸填充在操作過程中可能對注射部位血管神經(jīng)的損傷，預(yù)防針尖刺破血管導(dǎo)致的血管栓塞，有學(xué)者提出使用鈍針進行填充治療。Hexsel等[7]通過金屬鈍針與傳統(tǒng)針頭進行透明質(zhì)酸鼻唇溝填充的半臉對照研究，發(fā)現(xiàn)治療后兩側(cè)改良的Fitzpatrick評分及全球美學(xué)評分無顯著差異，而鈍針注射術(shù)后的疼痛、腫脹、出血等不良反應(yīng)與傳統(tǒng)注射器對比顯著減輕。Wu等[8]對9種注射用鈍針的電鏡顯微結(jié)構(gòu)和血管穿刺性能進行比較，發(fā)現(xiàn)針頭側(cè)面開口的大小以及內(nèi)壁結(jié)構(gòu)與注射的速度有關(guān)，而其刺破血管大的能力與針頭的截面積和圓潤程度有關(guān)。Juvederm?Voluma XC已獲批使用鈍針進行面部填充治療。

2.3 透明質(zhì)酸與肉毒毒素的聯(lián)合治療

肉毒毒素是一種神經(jīng)毒素，作用于膽堿能神經(jīng)末梢，放松肌肉以達(dá)到去皺的目的。有研究表明肉毒毒素可以通過放松肌肉減少局部組織對透明質(zhì)酸的擠壓，避免移位和外滲，同時減少透明質(zhì)酸的用量，延緩?fù)该髻|(zhì)酸的降解，提高患者滿意度。Zhang等[9]對比單用肉毒毒素A與兩者聯(lián)合療法改善患者的眉間紋、額紋及魚尾紋，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療對皺紋的改善更明顯，除皺效果更持久（聯(lián)合治療組在治療12個月后的患者滿意度顯著高于對照組），且不良反應(yīng)兩組無差異。劉波等[10]通過病例對照研究，發(fā)現(xiàn)A型肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸對下面部輪廓的重塑與單用A型肉毒毒素治療相比，可以獲得更好的美學(xué)提升。

3 透明質(zhì)酸不良反應(yīng)的新進展

雖然透明質(zhì)酸被認(rèn)為具有組織相容性好，低致敏性，且具有治療可逆性等優(yōu)點，但隨著其應(yīng)用越來越廣泛且規(guī)范化程度不足，更多的不良反應(yīng)被報道。其中嚴(yán)重的不良反應(yīng)（感染、過敏及栓塞）可能引起失明甚至危及生命。目前國內(nèi)外發(fā)表了多篇對嚴(yán)重不良反應(yīng)的早期診斷與處理的共識[11,12]，以提高透明質(zhì)酸填充治療的安全性。此外，新的診斷和治療方式有助于最大程度減少不良反應(yīng)對患者造成的影響。

3.1 多普勒超聲在血管栓塞診療中的應(yīng)用

血管栓塞是透明質(zhì)酸注射最嚴(yán)重的并發(fā)癥，由于面部的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，血管分支多，部分操作者技術(shù)不規(guī)范等，注射后栓塞時有報道。栓塞的部位會發(fā)生缺血壞死，而累及眼動脈會造成失明。Lambros[13]提出通過多普勒超聲檢測準(zhǔn)備定位血管的位置，可以提高患者的安全性。Schelke等[14]在多普勒血管超聲引導(dǎo)下對21例早期注射后血管栓塞的患者進行透明質(zhì)酸酶溶解，對壞死區(qū)域注射30～50 U的透明質(zhì)酸酶即可逆轉(zhuǎn)栓塞，減少腫脹等不良事件的發(fā)生。

3.2 透明質(zhì)酸酶應(yīng)用的新觀點

透明質(zhì)酸的優(yōu)勢之一在于注射后出現(xiàn)并發(fā)癥可以用透明質(zhì)酸酶溶解，尤其是在透明質(zhì)酸血管并發(fā)癥的早期注射可以顯著降低壞死的風(fēng)險和程度[15]。對于透明質(zhì)酸注射導(dǎo)致的結(jié)節(jié)溶解方法建議如下：500 U透明質(zhì)酸酶使用2.5 ml生理鹽水稀釋，取0.1 ml再用生理鹽水稀釋到2 ml，終濃度為100 U/ml。溶解0.1 ml體積的透明質(zhì)酸至少需要10 U透明質(zhì)酸酶，可以根據(jù)注射劑量來計算透明質(zhì)酸酶的用量。也可以根據(jù)皮損大小估算透明質(zhì)酸酶的用量，一般直徑＜2.5 mm皮損，單點注射，每點10～20 U，直徑2.5～1 cm大小皮損，2～4個注射位點，每點10～20 U，必要時重復(fù)。對于透明質(zhì)酸填充導(dǎo)致的局部血管栓塞建議在注射部位及可能出現(xiàn)壞死的所有區(qū)域注射至少200～300 U的透明質(zhì)酸酶（必要時劑量可提高至500～1 500 U），每天重復(fù)注射1次，至少注射2 d。每24 h對患者評估1次，直到出現(xiàn)不可逆的組織壞死或血管重建跡象時停止注射[16]。

不同的透明質(zhì)酸可能需要不同劑量的透明質(zhì)酸酶進行溶解。Jones 等[17]通過對比透明質(zhì)酸酶在體外溶解24 mg/ml均質(zhì)型透明質(zhì)酸、20 mg/ml顆粒型透明質(zhì)酸和4 mg/ml顆粒型透明質(zhì)酸3種類型的透明質(zhì)酸的劑量與時間關(guān)系，發(fā)現(xiàn)24 mg/ml均質(zhì)型透明質(zhì)酸更不易被同等劑量（20 U和40 U）的透明質(zhì)酸酶降解，可能與其濃度、交聯(lián)程度和制備工藝有關(guān)。