聶佩，郝大鵬，王寧，楊光杰，顏蕾，苗文杰，段紹峰，左盼莉，徐文堅

脊索瘤和骨巨細胞瘤是中軸骨較常見的原發(fā)性骨腫瘤。脊索瘤為低度惡性腫瘤，骨巨細胞瘤多為良性病變，部分表現為交界性和惡性特征[1,2]。根據2020版NCCN《骨腫瘤臨床實踐指南》，脊索瘤推薦廣泛手術切除聯(lián)合放療，而骨巨細胞瘤推薦手術切除或地舒單抗治療[3]，術前正確診斷對治療方案的選擇至關重要。脊索瘤與骨巨細胞瘤的臨床癥狀相似，術前鑒別診斷主要依靠X線、CT、MRI等影像學檢查方法，但兩者影像上均表現為溶骨性骨質破壞，密度/信號多不均勻，可伴囊變、鈣化或殘留骨等，傳統(tǒng)影像學鑒別困難[4]。影像組學將高通量提取的影像中的量化特征轉化為可挖掘的數據信息，建立預測模型輔助臨床決策[5]。本文旨在探討基于CT的影像組學對中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤的鑒別診斷價值。

圖1 腫瘤3D ROI勾畫。a)腫瘤橫軸面2D ROI勾畫；b)2D ROI融合成3D ROI。

材料與方法

1.研究對象

回顧性納入2010年7月-2020年7月青島大學附屬醫(yī)院及山東省立醫(yī)院經病理證實的中軸骨脊索瘤患者59例(男34例，女25例，年齡25～83歲，中位年齡59歲)和骨巨細胞瘤患者33例(男11例，女22例，年齡19～62歲，中位年齡33歲)。病例納入標準如下：①經手術病理證實；②術前2周內行CT平掃且圖像質量滿足診斷要求；③術前未行治療。青島大學附屬醫(yī)院64例(脊索瘤41例，骨巨細胞瘤23例)作為訓練集，山東省立醫(yī)院28例(脊索瘤18例，骨巨細胞瘤10例)作為驗證集。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準通過。

2.檢查方法

CT掃描采用64層螺旋CT(Somatom Sensation 64,Siemens Healthcare；Discovery 750,GE Healthcare)，球管旋轉時間為0.5 s，管電壓120 kV，管電流200 mAs或250～400 mA(自動管電流調節(jié)技術)，探測器準直64×0.6 mm、64×0.625 mm，矩陣512×512，螺距1、1.375，層厚5 mm，層間距5 mm，采用骨及軟組織算法重建。

3.臨床特征與CT征象分析

由兩位分別有6年(醫(yī)師1)及5年(醫(yī)師2)CT診斷經驗的醫(yī)師獨立分析以下征象：位于中軸骨兩端(即斜坡和骶尾骨，是/否)、單/多中軸骨受累、椎間盤受累(是/否)、鄰近非中軸骨受累(是/否)、膨脹性生長(是/否)、最大徑(mm)、密度均勻(是/否)、鈣化或殘留骨(有/無)、骨殼完整(是/否)、硬化邊(有/無)、軟組織腫塊(有/無)，兩者意見不一致時通過協(xié)商達成一致意見。采用單因素分析患者年齡、性別及以上CT征象的組間差異，經Logistic多因素回歸分析獲得獨立臨床鑒別因素，計算OR值及95%CI。

4.CT圖像分割、影像組學特征提取及組學模型建立

醫(yī)師1和醫(yī)師2采用ITK-SNAP軟件(Version 3.8,www.itksnap.org)獨立逐層手工勾畫病灶邊界，獲得病灶3D容積ROI(圖1)。本研究納入的病例采用2種不同的檢查設備，掃描參數不同，為減少圖像差異的影響，首先對圖像進行重采樣及灰度標準化等預處理，之后提取影像組學特征，并計算觀察者自身及觀察者間的組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)。隨機抽取20例，由醫(yī)師1勾畫ROI 1次，1周后再進行第2次ROI勾畫，用于評估觀察者自身ICC；醫(yī)師2僅進行1次ROI勾畫，用于評價與醫(yī)師1之間的ICC。ICC>0.75認為一致性好。

采用影像組學云平臺(Huiying Medical Technology Co.,Ltd)共提取1409個影像組學參數，分為強度特征、形狀特征、紋理特征和圖像濾波特征4組。為了避免組學標簽的過擬合，采用以下步驟進行降維：首先，保留觀察者間及觀察者自身ICC均>0.75的穩(wěn)定且重復性好的組學特征；其次，將篩選出的組學特征納入LASSO回歸模型，經10倍交叉驗證選擇模型中的最優(yōu)調和參數λ獲得壓縮模型系數，建立影像組學模型，并計算影像組學得分(Rad-score)。

表1 中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤患者的臨床因素

表2 組學模型、組學聯(lián)合臨床因素的綜合模型對骨巨細胞瘤的診斷效能

5.影像組學綜合模型建立及效能驗證

將獨立的臨床鑒別因素聯(lián)合Rad-score建立綜合模型，并繪制列線圖。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評價列線圖的擬合度。以受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(area under curve，AUC)分析模型的鑒別效能，以決策曲線(decision curve analysis,DCA)評價模型鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤的凈獲益。

6.統(tǒng)計學分析

采用SPSS軟件(Version 25.0,IBM)進行組間單因素分析(包括卡方檢驗和Mann-WhitneyU檢驗)，采用R語言軟件(Version 3.3.3,https://www.r-project.org)進行多因素Logistic回歸分析、ICC、LASSO回歸分析、ROC、Hosmer-Lemeshow檢驗、Delong檢驗和DCA分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.臨床特征和CT征象分析

訓練集和驗證集臨床因素見表1。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡(P<0.001)和位于中軸骨兩端(P=0.003)是鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤的獨立預測因素。45歲以下 (OR：0.040，95% CI：0.010～0.260) 、發(fā)生于非中軸骨兩端 (OR：0.020，95% CI：0.000～0.290) 更傾向于診斷為骨巨細胞瘤。

2.影像組學模型

CT圖像提取的1409個組學特征中，1083個特征一致性好(觀察者內及觀察者間ICC>0.75)，經LASSO回歸模型分析，最終篩選出7個組學特征，建立組學模型(圖2)，得到Rad-score公式：

Rad-score = -0.080×wavelet_LLL.glszm.LowGrayLevelZoneEmphasis-0.319×wavelet_LLL.glszm.ZoneVariance+0.616×wavelet_LLH.glcm.JointAverage+0.847×wavelet_HLL.firstorder.Maximum-0.648×wavelet_LHH.firstorder.Median+0.153×wavelet_LLH.firstorder.Median+0.216×wavelet_LLL.firstorder.InterquartileRange -0.680。

3.綜合模型建立及效能驗證

將年齡、位于中軸骨兩端和Rad-score進行Logistic多元回歸分析并建模，得到綜合模型，并繪制列線圖(圖3)。列線圖的Hosmer-Lemeshow檢驗差異無統(tǒng)計學意義(訓練集P=0.767，驗證集P=0.895)，提示模型未偏離擬合。組學模型、綜合模型的鑒別診斷效能見表2。訓練集和驗證集中兩個模型的ROC曲線見圖4。訓練集中，綜合模型AUC優(yōu)于組學模型(Z=2.092，P=0.036)；驗證集中，兩模型AUC差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.226，P=0.220)。決策曲線(圖5)顯示綜合模型高于組學模型，提示其鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤具有更高的臨床凈獲益。

圖2 組學模型。a、b)采用LASSO回歸模型篩選組學特征；c)篩選出7個組學特征及其對應系數的絕對值；d)訓練集和驗證集中每例患者的影像組學得分(Rad-score)，注：圖中0為脊索瘤；1為骨巨細胞瘤。 圖3 基于年齡、位于中軸骨兩端聯(lián)合影像組學得分構建綜合模型列線圖。

圖4 訓練集和驗證集中組學模型與綜合模型的ROC曲線。a)訓練集；b)驗證集。 圖5 組學模型和綜合模型的決策曲線，Y軸和X軸分別代表凈獲益和閾概率。

討 論

脊索瘤是起源于胚胎時期殘余脊索的低度惡性骨腫瘤，占所有惡性骨腫瘤的1%～4%，好發(fā)于50～60歲男性，以中軸骨的兩端最為多見。近年來，發(fā)生于活動節(jié)段脊索瘤的報道也日益增多[6]。骨巨細胞瘤好發(fā)于四肢長骨的骨端，以20～40歲女性多見[7]。中軸骨骨巨細胞瘤少見，占所有骨巨細胞瘤的2.5%～5.6%[8]。脊索瘤與骨巨細胞瘤的生物學行為及治療方案不同，術前準確診斷至關重要。本研究建立了基于臨床特征和CT影像組學的綜合模型，發(fā)現該模型對于中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤的鑒別效能較高，訓練集及驗證集AUC分別為0.970、0.920。

既往研究表明，定性和定量影像有助于脊索瘤與骨巨細胞瘤的鑒別。Tsuji等[9]比較了9例脊柱骨巨細胞瘤與9例脊索瘤的臨床特征、CT和MRI征象，發(fā)現年齡、部位、骨質破壞方式、T2信號、骨性間隔、骨包殼等在兩組間差異有統(tǒng)計學意義，基于以上6個因素構建的評分系統(tǒng)有助于兩者的鑒別。Si等[10]分析了22例骶骨脊索瘤與19例骶骨骨巨細胞瘤的臨床及影像特征，發(fā)現年齡、部位、殘存骨、囊變、出血、骨分隔、膨脹性骨破壞、肌肉及骶髂關節(jié)侵犯等征象可作為鑒別診斷依據。朗寧等[8]對13例中軸骨脊索瘤與17例中軸骨骨巨細胞瘤的MR動態(tài)增強定量參數進行比較，發(fā)現骨巨細胞瘤的轉運常數(Ktrans)和速率常數(Kep)均顯著高于脊索瘤，利用Ktrans和Kep診斷骨巨細胞瘤的AUC分別為0.826和0.980。湯文瑞等[11]分析了15例骶骨脊索瘤與16例骶骨骨巨細胞瘤的DWI和動態(tài)增強MRI(dynamic contrast enhanced -MRI,DCE-MRI)表現，發(fā)現ADC值、最大對比增強率、增強峰值等定量參數有助于兩者的鑒別。本研究納入了59例中軸骨脊索瘤與33例骨巨細胞瘤，分析患者年齡、性別、位于中軸骨兩端、單/多中軸骨受累、椎間盤受累、鄰近非中軸骨受累、膨脹性生長、最大徑、密度均勻、鈣化或殘留骨、骨殼完整、硬化邊和軟組織腫塊等13個臨床因素，發(fā)現年齡和位于中軸骨兩端是鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤的獨立臨床預測因素，45歲以上、位于中軸骨兩端的腫瘤更傾向于脊索瘤，與既往部分研究結果一致，脊索瘤發(fā)病部位的特殊性可能與胚胎殘留脊索組織的分布有關。

影像組學在骨腫瘤研究中應用廣泛[12]，包括不同病理類型及病理亞型的骨腫瘤鑒別[13,14]、療效評價[15,16]、預后預測[17,18]等。既往研究表明，基于影像組學定量分析對骶骨脊索瘤與骨巨細胞瘤具有良好的鑒別效能。Yin等[19]運用3種特征選擇方法(Relief、LASSO、隨機森林[RF])和3種分類法(廣義線性模型[GLM]、支持向量機[SVM] 、RF)對基于CT圖像的53例骶骨脊索瘤與42例骶骨骨巨細胞瘤進行鑒別，發(fā)現LASSO聯(lián)合GLM的鑒別診斷效能最高，AUC為0.984。Yin等[20]還分析了83例骶骨脊索瘤與54例骶骨骨巨細胞瘤的臨床特點和基于CT、MRI的影像組學特征，發(fā)現基于CT的臨床-組學模型鑒別診斷效能優(yōu)于MRI組學模型，AUC達0.948。另外，基于MRI的影像組學模型還有助于鑒別骶骨脊索瘤、骨巨細胞瘤和轉移瘤[21]。本研究最終篩選出7個經小波變換的強度特征和紋理特征用于構建組學模型，該模型能有效鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤，訓練集和驗證集的AUC分別為0.890、0.860。與傳統(tǒng)影像學只能提供腫瘤大小、形態(tài)、密度或信號等大體信息不同，影像組學特征能從微觀上反映腫瘤的異質性，與腫瘤組織學成分及分化程度密切相關，因此能夠有效地輔助鑒別診斷。

在既往研究的基礎上，本研究在課題設計和方法上做了以下優(yōu)化：首先，選擇中軸骨脊索瘤和骨巨細胞瘤作為研究對象，擴展了鑒別診斷模型的適用范圍；其次，分析了兩組患者的臨床特點和十余個CT征象，篩選出年齡和發(fā)病部位兩個獨立的臨床預測因素，這是對傳統(tǒng)影像征象的總結和比較，更貼近臨床應用；第三，基于3DROI進行特征提取，與以往基于腫瘤最大層面勾畫的二維ROI相比，能更充分地反映腫瘤整體的異質性[22]；第四，將組學得分聯(lián)合臨床因素構建了綜合模型，并以列線圖的形式直觀地表達出來，發(fā)現列線圖的鑒別效能優(yōu)于組學模型，提示影像組學聯(lián)合臨床因素更有助于中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤的鑒別。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究為雙中心回顧性研究，樣本量較小，檢查參數不一，部分病例的病理亞型和分化程度信息不全，模型效能有待多中心、大樣本、前瞻性研究進一步驗證；其次，3DROI勾畫工作量大，期待基于深度學習的半自動或自動勾畫方法；第三，影像組學特征與腫瘤異質性及生物學行為的確切關聯(lián)不明，有待于影像基因組學研究進一步探索。

綜上所述，基于CT影像組學聯(lián)合臨床特征建立的綜合模型對術前鑒別中軸骨脊索瘤與骨巨細胞瘤具有較高的診斷效能，有助于臨床決策。