張志紅，譚 燕，華 冰，楊付秀，徐曉莉

流行病學調查顯示缺血性腦梗死是我國女性死亡第一因素，男性死亡第二因素[1]。除高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率外，缺血性腦梗死還存在較高的復發(fā)率且以每年8.7%的速度增加[2]。對缺血性腦梗死患者的二級預防是減少復發(fā)的主要手段，包括使用氯吡格雷和阿司匹林的預防性治療[3]，相比阿司匹林，氯吡格雷具有不良反應較少、臨床療效好等優(yōu)勢[4]。然而統(tǒng)計顯示氯吡格雷作為缺血性腦梗死的二級預防用藥效果存在較大差異，部分患者存在氯吡格雷抵抗(CR)，這一原因與患者細胞色素P450酶(CYP)相關基因的多態(tài)性有關[5]。為考察石嘴山地區(qū)患者氯吡格雷對缺血性腦梗死二級預防效果及CYP2C19多態(tài)性，本研究對采用氯吡格雷進行缺血性腦梗死二級預防患者的基因型進行了分析并考察其與二級預防效果的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2019年1-9月在我院住院的首發(fā)急性缺血性腦梗死患者80例為研究對象。納入標準：符合世界衛(wèi)生組織制定的標準并經CT掃描證實[6]。其中男性58例，女性22例，年齡57～81歲，平均(71.9±10.7)歲。按照是否復發(fā)分為復發(fā)組17例，未復發(fā)組63例。入組患者給予75 mg/d氯吡格雷，并常規(guī)給予降壓、降脂等對癥治療。

1.2 方法

1.2.1 氯吡格雷抵抗標準：依據是否發(fā)生氯吡格雷抵抗(CR)分為CR組與NCR組，使用透光率集合度測定判斷血小板聚集功能，使用ADP作為激動劑的血小板聚集抑制率，當給藥后14 d血小板聚集比基線下降幅度>10%認為氯吡格雷適用，相反則認為氯吡格雷抵抗。

1.2.2 CYP2C19基因檢測方法：清晨空腹采靜脈血，使用上海生工生物公司提供的全血DNA提取試劑盒提取基因組DNA，采用CYP2C19基因檢測試劑盒對患者CYP2C19基因多態(tài)性進行檢驗。將患者基因組DNA作為模板加入PCR體系中，完成PCR后依次加入預雜交液和雜交液、洗脫液、抗體液和顯色液并置入芯片閱讀儀中進行掃描分析。CYP2C19*1為野生型，CYP2C19*2為5號外顯子681位G突變AL,CYP2C19*3為4號外顯子626位G突變AL,CYP2C19*17為-806位C突變T。未攜帶突變基因的為廣泛代謝，攜帶一個CYP2C19*2或CYP2C19*3突變基因的為中間代謝，攜帶兩個CYP2C19*2或CYP2C19*3突變基因的為弱代謝[5]。

2 結果

2.1 缺血性腦梗死復發(fā)患者臨床資料分析：復發(fā)患者和未復發(fā)患者在性別、年齡、慢性病史和生活史上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般資料比較[n(%)]

2.2 缺血性腦梗死患者CYP2C19基因型分布：經統(tǒng)計，CYP2C19*2型復發(fā)率顯著高于其他基因型(P<0.05)，且弱代謝復發(fā)率顯著高于其他代謝類型(P<0.05)，見表2。

表2 80例缺血性腦梗死患者CYP2C19基因型分布[n(%)]

2.3 缺血性腦梗死復發(fā)危險因素：LOF等位基因攜帶是缺血性腦梗死復發(fā)的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 缺血性腦梗死復發(fā)危險因素Logistic回歸分析

3 討論

缺血性腦梗死是臨床上常見的致死性心腦血管疾病，對初診缺血性腦梗死患者的二級預防對改善患者預后具有重要意義。氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類衍生物，經小腸吸收后在肝臟細胞色素P450酶的作用下形成具有活性的產物[6]。CYP2C19基因負責編碼的CYP2C19蛋白催化氯吡格雷代謝為2-氧-氯吡格雷，是其發(fā)揮藥效活性的關鍵步驟[7]。

大量研究證實，CYP2C19基因突變與氯吡格雷抵抗有關，但研究主要集中于冠狀動脈粥樣硬化患者的治療中，對腦梗死的治療研究相對較少。有研究表明CYP2C19 *2和CYP2C19*3 突變患者的復合血管時間發(fā)生率顯著高于非突變患者[8]，這一結果在Ling等的研究中也得到了驗證[9]。然而在Jia等的研究中雖然CYP2C19基因突變患者的轉歸較未突變患者更差，但2組人群的復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義[10]。Li等的報道也存在類似的結論，雖然CYP2C19基因突變會導致氯吡格雷抵抗，但患者的卒中復發(fā)率并未顯著上升[11]，提示CYP2C19基因突變與缺血性腦梗死患者復發(fā)之間仍有待進一步研究。

本研究證實，復發(fā)患者和未復發(fā)患者在性別、年齡、慢性病史和生活史上差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示本組患者中一般因素對患者是否復發(fā)的影響較小。進一步對患者CYP2C19基因突變情況進行調查發(fā)現，攜帶CYP2C19*2A等位基因患者復發(fā)風險提高，且純合子高于雜合子(P<0.05)。提示該突變可能與缺血性腦梗死患者復發(fā)有關，但CYP2C19*3A等位基因患者復發(fā)風險并未提升，可能解釋了不同研究中CYP2C19基因突變與缺血性腦梗死患者復發(fā)之間關系不明確的原因。最后，對復發(fā)發(fā)生的危險因素進行調查發(fā)現，LOF等位基因攜帶是缺血性腦梗死復發(fā)的危險因素(P<0.05)，進一步證實了CYP2C19基因突變與缺血性腦梗死患者復發(fā)之間存在一定的關系。

綜上所述，服用氯吡格雷對缺血性腦梗死患者二級預防需考察其CYP2C19是否存在LOF等位基因。