劉詩雨

藥學與藥劑

2020年8月，我來到清華藥劑學專業(yè)攻讀博士，進行為期5年的學習。不知不覺間歷經(jīng)了3個月，我早已習慣藥劑學實驗室里時刻運轉(zhuǎn)著的分析儀器發(fā)出的低頻率的嗡嗡聲，也習慣了空氣中隨時漂浮著的藥品和化學試劑的氣味。對我來說，藥劑學的一切雖談不上熟練精通，但也有了一些入門的了解和掌握。

傳統(tǒng)的藥學分為四大方向：藥物化學、藥理學、藥物分析和藥物制劑，四大方向的研究宗旨都是優(yōu)化傳統(tǒng)藥物、研發(fā)創(chuàng)新藥物，目的是解決人類疾病。藥物化學，顧名思義，是基于有機化學理論對現(xiàn)有藥物或候選藥物進行化學結構的優(yōu)化改造，使得藥物療效提高的學科。藥理學是在生理層面上探尋病變組織在基因或蛋白層面上的改變，例如通過分析腫瘤細胞與正常細胞中基因組和蛋白組的區(qū)別，可以設計特異性殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無毒害作用的藥物。藥物分析學則是對藥物的物理以及化學性質(zhì)進行細致的分析，例如通過研究藥物晶體形態(tài)對藥物療效的影響可以確定藥物的最佳存在形式，通過生產(chǎn)工藝和藥物儲存的控制，從而降低藥物的毒性，提高藥物的安全性和治療效果。

如果說藥物化學、藥理學與藥物分析都更偏向于實驗室中瓶瓶罐罐的研究和小批量的產(chǎn)品處理，那么藥劑學則是一門與實際生產(chǎn)聯(lián)系更為緊密的學科。藥劑學領域需要考慮的問題既不是疑難雜癥的發(fā)病機制，也不是開發(fā)新的藥物分子，我們研究的對象是已得到國家批準的上市藥物，而我們思考的問題是如何采用高效且無害的方式將它更好地“運輸”到我們所希望它發(fā)揮效果的部位。在藥劑學的專業(yè)術語里，我們把這一過程稱之為藥物的“遞送”。

藥劑學人為了這簡單的“遞送”二字，可謂出盡奇招。對于一些結構穩(wěn)定，且不容易被胃蛋白酶降解的藥物，例如傳統(tǒng)藥物布諾芬、青霉素、維生素等，我們通常采用最簡單的口服制劑進行遞送，也就是藥劑學術語中的系統(tǒng)給藥方案，患者只需要口服藥片或糖漿、滴丸等藥品就能達到治療疾病的目的;對于一些溶解度很差，且口服易被降解代謝的藥物，例如大分子的蛋白類藥物胰島素或者疫苗藥物，就只能退而求其次選擇皮下注射方式進行給藥。同時，針對不同的病變部位，也會存在不同的給藥方式，例如治療眼部疾病通常選用滴眼制劑;治療皮膚疾病通常采用外用的經(jīng)皮吸收制劑;修復口腔、腸腔病變的黏膜給藥制劑。為了提高療效、降低制藥成本，以及提高病人的依從性，藥劑學研究人員也在不斷地對現(xiàn)有給藥體系進行優(yōu)化，將一些皮下注射或者靜脈注射的藥物，例如胰島素和雌激素等制成能通過口服或者外用即可發(fā)揮療效的藥物，這也是近年來的研究熱點和創(chuàng)新點。

因此，藥物的遞送涉及的不再僅僅是藥學的問題，它是一門非常綜合的學科，需要統(tǒng)籌考慮生物、化學、材料等多個方面，這也是藥劑學的獨特所在。其他學科的PHD只需要就一門學科進行深入的鉆研，但藥劑學的博士生首先需要掌握各個學科的基礎知識，例如研究病人病理及生理的生理藥理學、分子生物學、細胞生物學，以及研究藥物制劑在體外、體內(nèi)性質(zhì)和行為的生物藥劑學、物理化學、藥代動力學，以及對藥物進行修飾和改造的藥物化學、有機化學、藥用高分子材料學等。此外，藥劑學博士生還需要了解新興的研究熱點，比如頂級期刊《Nature》《Science》等發(fā)布的最新生理病理學研究到藥物遞送的最新成果，以及自己關注領域的相關研究，統(tǒng)統(tǒng)都需要有廣泛且深入地了解，在此基礎上對自己的研究課題深入挖掘，最終找到可以為自己所用的策略和手段進行藥物制劑的研發(fā)。

真正的研究 不以發(fā)表文章為目標

在清華的“應用生物藥劑學”課上，老師講到了很多藥劑學界突破性的發(fā)展。比如利用21世紀炙手可熱的納米概念，藥劑學專家們研發(fā)出了納米藥物：采用物理和化學手段，將小分子的化療藥物封裝在安全穩(wěn)定的材料當中制成納米級別的大小，基于腫瘤組織對納米級藥物的高效攝取，可以保證藥物遞送到腫瘤部位，而對于正常的細胞血管，納米級大小的藥物則無法透過，因此藥物會特異性地聚集在腫瘤組織附近發(fā)揮殺傷效果，對正常組織沒有毒副作用。

2016年，全球第一個納米藥物——在乳腺癌、非小細胞肺癌和胰腺癌的治療中展現(xiàn)出優(yōu)勢的紫杉醇白蛋白納米粒，在上市之后引起了轟動。紫杉醇是首次從紅豆杉樹皮中提取出來的新興抗腫瘤藥物，它通過抑制腫瘤細胞的分裂來達到較好的抗癌效果。但是作為一種細胞毒性的藥物，紫杉醇也會對正常的細胞進行殺傷，同時其極低的水溶性導致在注射入人體后會產(chǎn)生過敏反應和毒性反應。為了優(yōu)化紫杉醇化療藥物的性能，藥劑界的科學家進行了大量的嘗試，最終他們選用人體內(nèi)大量存在的白蛋白作為紫杉醇的載體。白蛋白作為一種內(nèi)源性的蛋白質(zhì)，不僅避免了采用外源性材料的安全性和生物相容性的問題，還會在快速分裂和生長的腫瘤部位大量聚集，利用這一特性將紫杉醇連接在白蛋白上制成凍干制劑，極大地增加了紫杉醇的水溶性并降低了其在體內(nèi)的毒副作用，白蛋白紫杉醇納米粒的成功是藥劑學上的一次重大突破，也將實驗階段不被看好的納米藥物成功推向了藥物工業(yè)界。

合成或者篩選一個新的化學藥物，可能需要20年甚至更久的時間，但是藥劑學的出現(xiàn)就好比是新藥開發(fā)的助推器和催化劑，從藥物制劑到藥物生產(chǎn)和臨床應用，可能只需要兩年。這既是藥劑學與其他學科相比的優(yōu)勢，也是藥劑學人的責任所在。

我的導師告訴我：真正的研究不能以發(fā)文章為目標，我們要做有價值的研究，應該以新研發(fā)的藥物上市為最終目標。藥劑學的研究在清華園里已經(jīng)不再是為了滿足個人的科研構想，而是要肩負起提高我國藥劑學水平的任務。這也意味著我們所有的研究方案，從藥物制劑的設計、合成再到藥物制劑的評估，對方案的重復性都有著極高的要求，需要對制劑方案進行多次復現(xiàn)。

對我們來說，高大上的科學研究一旦要從實驗室進入工業(yè)進行轉(zhuǎn)化，那么平日里的實驗就會變成一次次枯燥和索然無味的重復。以白蛋白納米粒藥物的制備和性能檢測為例，首先需要通過去溶劑化法或乳化超聲法誘發(fā)白蛋白自組裝，將藥物分散在白蛋白介質(zhì)中，在通過PEG等的修飾和凍干制備白蛋白納米粒，再通過紫外、高效液相色譜、柱層析、動態(tài)光散射等分析方法對白蛋白納米粒的粒度、藥物的包封率（藥物結合白蛋白的比例）、載藥量（產(chǎn)品中藥物的質(zhì)量占比）進行分析，最后還需要利用細胞實驗和小鼠實驗，分別在體內(nèi)和體外驗證藥物的安全性和有效性。

藥劑學實驗室一角

按照導師要求，在合成和分析的每一個步驟中探究出滿足設想的方案后，分別會有三個驗證小組的同學按照同樣的方案對技術路線進行復現(xiàn)，這一過程模擬了下游藥廠在實際生產(chǎn)中的小規(guī)模生產(chǎn)，也對初步的技術方案和過程參數(shù)進行優(yōu)化和確認。如果三個小組的實驗結果出現(xiàn)一點兒偏差與不一致，就要從頭開始分析每一步驟中可能出現(xiàn)的問題，并考慮實驗人員在過程中所造成的的誤差，這樣不斷重復、分析與改正，直到所有的實驗結果保持一致，也就確認了技術方案的可重復性，才能進行下一步與藥廠實際生產(chǎn)的對接。

2.液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀器

導師說，在清華藥學院，注定是要攻克藥學領域“卡脖子”的問題。例如，被稱為“癌中之王”的胰腺癌，患者的五年內(nèi)生存期不到10%，從診斷到治療無效去世往往只有幾個月的時間，目前治療其他癌癥的一線藥物基本對胰腺癌患者無效。針對胰腺癌特殊的腫瘤環(huán)境和特點進行化療藥物、免疫類藥物的組裝、修飾以及遞送也是清華藥劑學專業(yè)探究的重點。由于很多療效顯著的藥物脂溶性強，導致其在體內(nèi)無法發(fā)揮藥效，針對難溶于水的藥物的增溶策略，我們突破性地將實驗室合成的潛力藥物工業(yè)化。2020年成功地將開發(fā)的一種新型藥物推入臨床。此外，我們專業(yè)研究的重點還有利用腫瘤部位對脂質(zhì)體高度攝取的特點，進行抗腫瘤藥物和癌癥疫苗的靶向遞送策略等等這些亟待解決和突破的領域需要我們坐冷板凳進行枯燥乏味的實驗。即便如此，一次成功的實驗結果卻能讓我們笑逐顏開心滿意足。

轉(zhuǎn)眼間已經(jīng)到了2020年末，博士生期間的大部分專業(yè)課已經(jīng)完成，接下來的任務便是確定自己的研究課題、開展自己的實驗研究。這也讓我對未來在清華藥劑學專業(yè)的讀博生活更加期待，期待未來的我也能擁有師兄師姐們在談論自己課題時的自信與堅定，也盼望我可以傳承他們在失敗打擊下繼續(xù)開展實驗的決心與堅持，希望當我在五年后穿上博士服、戴上博士帽，接受導師撥穗時，能問心無愧地告訴自己：你做到了。

責任編輯：陳思