陳華光

慢性乙型肝炎（CHB）屬于一種較常見(jiàn)的傳染性疾病，大多是由病毒感染引起的，其發(fā)病率約為45%。同時(shí)，若人體持續(xù)感染乙型肝炎病毒（HBV），就極易引發(fā)肝硬化［1］。目前，抗病毒藥物可以有效抑制HBV 復(fù)制，降低肝硬化的發(fā)病率。但在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，抗病毒藥物治療CHB 肝硬化的效果并不理想，雖然干擾素與核苷（酸）類似物能夠?qū)BV 起到明顯的抑制作用，但卻沒(méi)有特效藥，一旦患者停止用藥，病毒就會(huì)再次活躍，進(jìn)而引起肝功能衰竭，甚至是肝硬化失代償，嚴(yán)重者威脅患者生命安全。有研究表明，對(duì)CHB 患者施以熊去氧膽酸聯(lián)合抗病毒藥物治療，可以有效預(yù)防病情的進(jìn)一步發(fā)展與持續(xù)性惡化［2］。本研究旨在探討熊去氧膽酸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB 肝硬化的臨床療效及其對(duì)肝硬度的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《乙型肝炎防治指南（2019 年更新版）》中的CHB 診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示為CHB；（2）年齡≥18 歲；（3）對(duì)本研究藥物無(wú)禁忌證；（4）患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知曉，主動(dòng)簽署同意書，允許醫(yī)院在治療6 個(gè)月后隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整患者；（2）患有腹腔積液、肝內(nèi)占位病變的患者；（3）自身免疫系統(tǒng)存在缺陷的患者；（4）中途轉(zhuǎn)院與退出研究的患者。

1.2 一般資料 選取連江縣醫(yī)院2017 年1 月—2020 年3 月收治的CHB 肝硬化患者106 例，隨機(jī)分為對(duì)照組與研究組，每組53 例。對(duì)照組中男27 例，女26 例；年齡38～71 歲，平均（55.6±6.5）歲；病程6～12 年，平均（9.23±2.14）年，根據(jù)5-期預(yù)后系統(tǒng)可分為：1 期26 例，2 期12 例，3 期8 例，4 期5 例，5 期2 例。研究組中男28 例，女25 例；年齡39～72 歲，平均（56.1±6.3）歲；病程6～11 年，平均（8.92±2.06）年；根據(jù)5-期預(yù)后系統(tǒng)可分為：1 期25 例，2 期12 例，3 期9 例，4 期6 例，5 期1 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 對(duì)照組行基礎(chǔ)的保肝與抗病毒治療，即予以抗病毒藥物為恩替卡韋片（生產(chǎn)廠家：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019），用藥方式為口服，0.5 mg/次，1 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以熊去氧膽酸〔生產(chǎn)廠家：Losan Pharma GmbH（德國(guó)），批準(zhǔn)文號(hào)：H20181059〕治療，用藥方式為口服，10 mg/kg，3 次/d。2組均連續(xù)用藥6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀消失，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效；多數(shù)臨床癥狀均已消失，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均得到明顯改善為有效；上述指標(biāo)均未達(dá)到，甚至是出現(xiàn)了惡化跡象為無(wú)效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹脹、惡心、嘔吐等。（2）比較2 組治療前后肝功能指標(biāo)，包括總膽紅素（TBiL）、總膽汁酸（TBA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)肽酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）與血清清蛋白（Alb）。采用7020 型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)2 組患者的肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，該儀器由日本日立公司生產(chǎn)提供。（3）比較2 組治療前后肝硬度值（LSM）與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)（APRI）。采用LSM 評(píng)價(jià)患者的肝纖維化程度，應(yīng)用APRI評(píng)價(jià)患者的炎癥指標(biāo)［3］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生率 研究組治療總有效率為96.23%，高于對(duì)照組的69.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.955，P＜0.05）。見(jiàn)表1。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.77%（2/53），低于對(duì)照組的13.46%（7/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.207，P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 肝功能指標(biāo) 治療前2 組TBiL、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組TBiL、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

表2 2 組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

2.3 LSM 與APRI 治療前2 組LSM、APRI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組LSM、APRI 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后LSM 與APRI 比較（）

表3 2 組治療前后LSM 與APRI 比較（）

3 討論

肝硬化是CHB 患者極易誘發(fā)的一種并發(fā)癥。據(jù)相關(guān)研究表明，約30% 的CHB 患者在發(fā)病晚期會(huì)患上肝硬化，臨床癥狀主要表現(xiàn)為不同程度的肝功能損傷與肝細(xì)胞壞死［4-5］。有部分專家認(rèn)為，對(duì)CHB 肝硬化患者實(shí)施抗病毒治療，可以明顯加快其內(nèi)源性膽汁酸的分泌，有效預(yù)防患者的肝臟出現(xiàn)纖維化，抑制細(xì)胞凋亡。

本研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后，研究組治療總有效率高于對(duì)照組，TBil、TBA、ALT、GGT、ALP、Alb 水平與不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，且LSM、APRI 亦低于對(duì)照組，表明對(duì)CHB 肝硬化患者實(shí)施熊去氧膽酸聯(lián)合抗病毒藥物治療的效果要明顯優(yōu)于單一的抗病毒藥物治療，且安全性較高，能夠明顯改善患者的肝功能、LSM 與APRI。分析這一結(jié)果的原因如下：首先，恩替卡韋作為一種臨床常用的核苷類似物，可以有效抑制HBV 的生長(zhǎng)與繁殖［6］，并且能夠在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮其藥效，明顯緩解患者肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)，降低患者血清病毒水平；其次，熊去氧膽酸在臨床實(shí)踐中具有良好的“溶石”作用，多應(yīng)用于膽汁性肝硬化的治療。同時(shí)，由于熊去氧膽酸還可有效抑制炎性反應(yīng)與細(xì)胞凋亡，因此能夠?qū)θ梭w肝細(xì)胞膜起到一定的保護(hù)作用［7］。當(dāng)該藥物發(fā)揮作用后，可以幫助腸道明顯減少對(duì)膽固醇的吸收，進(jìn)而降低患者體內(nèi)的GGT 水平。同時(shí)，將熊去氧膽酸與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步增強(qiáng)抗毒強(qiáng)肝的效果［8-9］。本研究中研究組治療總有效率之所以高于對(duì)照組，這主要是因?yàn)樾苋パ跄懰岜蝗梭w吸收后，會(huì)迅速進(jìn)入到血漿與肝腸組織中，因此可以持久的發(fā)揮其治療作用，提高血漿蛋白的結(jié)合率，減少不良反應(yīng)。另外，由于上述兩種藥物的低耐藥特點(diǎn)均十分明顯，因此，在二者共同作用下，可以對(duì)病毒復(fù)制起到明顯的抑制作用［10-12］，并有效改善患者的肝功能。有研究顯示，非肝硬化患者在治療后，其LSM 明顯下降，分析其原因可能是非肝硬化CHB 患者的肝纖維化程度與肝硬化組患者相比較輕，也可能是與肝臟炎性反應(yīng)得到明顯緩解有著十分緊密的聯(lián)系［13-14］?？傊?，熊去氧膽酸聯(lián)合抗病毒藥物治療CHB 肝硬化，可以明顯減輕患者的炎性反應(yīng)，特別是對(duì)于早期肝纖維化以及肝臟炎癥的逆轉(zhuǎn)具有突出效用。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB 肝硬化的臨床療效確切，可有效改善患者的肝功能、肝硬度與APRI，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。