廖敏, 楊洛, 王珍, 郝亞榮

武漢大學人民醫(yī)院老年病科, 武漢 430060

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的慢性中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，以漸進性記憶力和認知功能下降、性格改變以及行為損害為主要臨床表現(xiàn)。AD是導致癡呆最常見的原因，約占老年癡呆的60%～70%。年齡是AD的危險因素之一，AD的發(fā)病率在65歲以上人群中每5年增長1倍。隨著人口老齡化的加劇，2050年AD患者預計將增長2倍以上(約1.15億)[1]。根據(jù)認知能力和身體機能的惡化程度，將AD分為輕度、中度和重度三個階段。在AD輕度階段，患者能夠勝任已熟悉的日常工作，但是出現(xiàn)記憶減退和近事遺忘。在AD重度階段，患者記憶力嚴重喪失，日常生活無法自理，需要全天候的護理，最終因為壓瘡、肺部和泌尿系等繼發(fā)性感染和全身臟器衰竭而死亡。目前改善AD癡呆癥狀的藥物主要包括乙酰膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、卡巴拉汀)和N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑(美金剛)。但是尚未發(fā)現(xiàn)任何一種藥物可以完全逆轉AD的癥狀或者阻斷神經元的損傷。有研究稱AD是一種選擇性作用于大腦的3型糖尿病[2]。在人體和動物實驗中發(fā)現(xiàn)，AD與腦中胰島素/胰島素樣生長因子信號傳導機制的異常有關，這些機制與癡呆相關的結構、分子和生化病變的發(fā)生和進展高度相關。雖然AD的異常具有與糖尿病相同的特征，但它們的區(qū)別在于營養(yǎng)因子缺乏和營養(yǎng)因子受體抵抗的雙重存在，也就是所謂的“3型糖尿病”。本文針對近期相關研究，分析現(xiàn)有的抗糖尿病藥物是否具有控制或逆轉AD的作用，旨在為AD的防治和新藥研究提供新思路和方向。

1 AD與2型糖尿病相關性研究進展

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是由于胰島素分泌或(和)作用缺陷導致的以慢性高血糖和胰島素抵抗為主要特征的代謝性疾病，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增長的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，2019年全球罹患糖尿病的人數(shù)高達4.63億左右，在2030年將增加至5.78億，在2045年將增加至7億[3]。T2DM是AD的危險因素，如果沒有有效干預T2DM所引發(fā)的認知功能下降，其可能逐漸轉變?yōu)樯钭岳砟芰φ系K和個性的改變，甚至發(fā)展為癡呆癥。越來越多的證據(jù)將T2DM與癡呆癥和AD等神經退行性疾病關聯(lián)在一起。研究表明，T2DM通過胰島素抵抗、淀粉樣蛋白(amyloid-β protein, Aβ)沉積、Tau磷酸化、氧化應激、神經炎癥、神經胰島素信號傳導障礙和線粒體功能障礙等參與AD的發(fā)生與發(fā)展[4]。

AD的典型病理特征主要包括腦內Aβ沉積所致的細胞外老年斑、異常磷酸化的Tau蛋白聚集形成的胞內神經原纖維纏結、小膠質細胞浸潤、腦萎縮和神經退行性變(包括基底前腦和海馬的膽堿能神經元)[4-5]。在體內外實驗中證明，Aβ的積聚促進中樞神經胰島素抵抗，進而加重AD中Aβ的沉積，Aβ和胰島素抵抗促發(fā)炎癥反應和氧化應激，導致神經元損傷[4]。大腦曾經被認為是不依賴于胰島素的器官，并且大腦中的胰島素來源依然存在爭議，然而，現(xiàn)在通常認為胰島素在神經元和大腦組織中具有重要的調節(jié)作用。目前認為中樞的胰島素來源于兩個方面，一方面是大腦(如海馬和嗅球)直接生成胰島素[6-7]，另一方面是外周血中的胰島素通過胰島素受體蛋白轉運至大腦[8]。胰島素信號傳導有益于學習和記憶，是神經元突觸可塑性不可或缺的一部分。當腦內胰島素降低或者信號傳導發(fā)生障礙時，會導致糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK3β)活性增強和Tau磷酸化，進而引起神經元突觸可塑性損傷[4]。GSK3是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要包括兩種亞型，即GSK3α和 GSK3β。GSK3β是調節(jié)肝糖代謝的關鍵酶，Kremer等[9]認為GSK3β是最有效的Tau激酶，可以導致腦內Tau蛋白磷酸化。以上證據(jù)均表明T2DM和AD之間具有高共病性的特點，因此抗糖尿病藥物具有潛在治療AD的作用。

2 抗糖尿病藥物對AD的治療作用

2.1 胰島素

胰島素在臨床上多用于1型糖尿病、妊娠期糖尿病、口服降糖藥物但血糖控制不佳的T2DM以及各種嚴重的糖尿病急性或慢性并發(fā)癥等的治療。多年前已經有研究報道靜脈注射胰島素能夠顯著改善AD患者的記憶力[10]。然而，由于胰島素可以引起以低血糖為主的不良反應，因此，具有一定局限性。鼻內用藥是一種無痛無創(chuàng)、安全有效和操作簡單的給藥方式，可以繞過血腦屏障，迅速將胰島素輸送到大腦，并且無低血糖等全身性副作用[11]。在SD大鼠腦室內注射鏈脲佐菌素誘導的AD模型中，鼻腔滴入胰島素后可以改善大鼠胰島素受體功能紊亂、神經炎癥、淀粉樣蛋白生成和記憶障礙[12]。Craft等[13]發(fā)現(xiàn)長效地特胰島素(20IU bid)鼻內用藥3周，可以改善AD和輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)患者的記憶力。隨后的一項臨床實驗發(fā)現(xiàn)鼻內給藥普通胰島素優(yōu)泌林(20IU bid)4個月，可改善輕中度AD和MCI患者記憶力和降低Tau-P181/Aβ42比值，而長效地特胰島素組與安慰劑組無明顯差異[14]。Avgerinos等[15]發(fā)現(xiàn)鼻內胰島素治療不攜帶載脂蛋白E4(APOE4)變異基因的AD和MCI患者，可以改善其語言記憶能力和日常生活的功能水平，對其他認知功能無影響，并且無全身副作用。但是對于攜帶APOE4的AD和MCI患者，甚至出現(xiàn)認知下降，這可能與胰島素的類型和劑量有關。而APOE4是AD的主要危險因素，因此，還需要深入研究胰島素對于AD患者是否能達到預期的療效以及胰島素用于治療AD的類型、用藥劑量、用藥時間和適用人群等。

2.2 二甲雙胍

二甲雙胍是AMP 活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)激活劑，是目前臨床最常用的一線口服抗糖尿病藥物，其安全性和耐受性已得到廣泛認可。體內外研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍以AMPK依賴性方式增強自噬活性，減少db/db小鼠過磷酸化的Tau蛋白，改善小鼠的空間學習和記憶障礙[16]。AD的特征在于突觸抑制、突觸喪失和認知障礙。細胞周期蛋白依賴性激酶5(cyclin-dependent kinase 5, CDK5)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可被神經元特異性激活劑p35/p39激活，并在神經元發(fā)育、突觸可塑性和認知行為中具有重要作用。CDK5是Tau激酶，其異常激活與AD和帕金森病等神經退行性疾病的發(fā)病機制相關。二甲雙胍可以抑制APP/PS1小鼠海馬中CDK5過度活化和CDK5依賴性的Tau蛋白過度磷酸化，并且改善小鼠海馬中長時程增強(long-term potentiation, LTP)和樹突棘丟失等各種突觸功能障礙[17]。神經炎癥和氧化應激是AD的關鍵致病因素。二甲雙胍能夠降低APP/PS1小鼠大腦中的炎癥因子白介素-1β、白介素-6和氧化指標丙二醛的表達，增加抗氧化標志物超氧化物歧化酶活性，改善小鼠的學習和記憶缺陷，可能與激活胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme, IDE)有關[18]，而IDE是體內降解Aβ的一種蛋白酶。Ou等[19]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過調控AMPK/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/S6蛋白激酶/淀粉樣前體蛋白β-分泌酶1(β-amyloid cleaving enzyme, BACE1)信號傳導和阻斷核因子κB易位，減輕APP/PS1小鼠的Aβ生成和炎癥反應，并且改善小鼠的空間學習障礙，防止神經元死亡。

Li等[20]證實db/db小鼠有認知功能障礙、磷酸化Tau蛋白和Aβ增加以及突觸蛋白減少等多種類似AD的腦部病變。給予二甲雙胍(200 mg·kg-1·d-1)干預18周后，降低小鼠海馬的磷酸化Tau蛋白和Tau蛋白總量，但是并沒有改善db/db小鼠的空間學習和記憶障礙。一項病例對照研究分析采用二甲雙胍或其他抗糖尿病藥物治療的T2DM患者罹患AD的風險，結果提示長時間服用噻唑烷二酮類藥物(thiazolidinediones, TZDs)、磺脲類藥物或者胰島素與罹患AD的風險沒有差異，而長時間服用二甲雙胍的患者具有更高罹患AD的風險[21]。上述不同研究表明二甲雙胍治療AD出現(xiàn)了相反的結果，可能與用藥時間、藥物劑量等各種因素有關，但是二甲雙胍在治療AD方面已經呈現(xiàn)出一定的潛力，需要進一步探究其作用機制和治療效果。

2.3 TZDs

TZDs屬于胰島素增敏劑，主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)增加靶組織對胰島素作用的敏感性而降低血糖。PPARγ是一種配體激活的核受體，其配體調控許多病理生理過程，并且可能具有神經保護作用。吡格列酮可以改善胰島素抵抗模型大鼠的外周和中樞的胰島素敏感性，并且通過上調IDE和PPARγ的表達，改善蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)/GSK3β活化相關的Aβ42沉積[22]。在體外AD模型中，吡格列酮通過抑制CDK5活性，抑制PPARγ磷酸化，上調IDE表達并下調BACE1和淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)的表達，從而降低Aβ產生并促進Aβ降解，減少Aβ誘導的神經元凋亡[23]。有研究表明羅格列酮發(fā)揮抗AD作用可能與促進Aβ清除相關，并不是直接通過改變APP活性和Aβ生成發(fā)揮作用[24]。Cho等[25]發(fā)現(xiàn)包括曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮在內的TZDs抑制Tau-Thr231磷酸化，是通過增加p35蛋白酶體降解來降低CDK5激酶活性。據(jù)報道，曲格列酮可降低Ser202和Ser396/404位點的Tau磷酸化[26]。Chen等[27]證實吡格列酮通過降低p35蛋白水平，抑制APP/PS1小鼠海馬中CDK5的表達，逆轉Aβ誘導的樹突棘丟失。更重要的是，吡格列酮可以逆轉AD小鼠的LTP缺陷，并且改善受損的空間記憶。

Seok等[28]的研究表明，小劑量(2 mg·kg-1·d-1)吡格列酮治療癡呆模型小鼠7周，可以改善小鼠的空間學習和記憶障礙，可能與小鼠海馬中的低密度脂蛋白受體相關蛋白1表達增高，從而增加了Aβ的清除有關。有研究報道，羅格列酮可顯著增加Aβ誘導的人神經干細胞中腺嘌呤核苷三磷酸水平和線粒體質量，并且下調活性氧和上調抗氧化標志物超氧化物歧化酶1、超氧化物歧化酶2和谷胱甘肽過氧化物酶1的表達[29]。

2.4 胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑

GLP-1是一種主要由胃腸道L細胞分泌的腸促胰島素，與胰腺β細胞的GLP-1受體結合后，可葡萄糖依賴性的刺激胰島素合成和分泌，同時抑制胰高血糖素的分泌，目前主要作為T2DM藥物治療的一個重要靶點。GLP-1半衰期僅數(shù)分鐘，易被DPP-4降解，因此開發(fā)出抗DPP-4作用的GLP-1類似物。2005年4月，美國FDA批準GLP-1受體激動劑Exendin-4(艾塞那肽)上市，輔助治療難治性T2DM。最近，多項研究發(fā)現(xiàn)GLP-1是用于各種神經退行性疾病的一種潛在治療方式。Exendin-4可以劑量依賴性地改善Aβ1-42誘導的空間學習和記憶障礙，可能是由抗凋亡蛋白Bcl-2的上調和促凋亡蛋白Bax、Caspase-3的下調介導[30]。GLP-1類似物利拉魯肽能夠改善APP/PS1/Tau三轉基因AD模型小鼠的空間學習和記憶力，并降低Tau蛋白和神經絲的過度磷酸化[31]。Jantrapirom等[32]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽通過抑制BACE1和逆轉了胰島素受體、胰島素受體底物-1、AKT和GSK3β的磷酸化狀態(tài)，恢復了神經元胰島素的敏感性，緩解了高胰島素血癥和胰島素抵抗條件下發(fā)生的Aβ沉積和Tau蛋白異常磷酸化。

在T2DM治療中，抑制DPP-4可作為提高GLP-1水平的一種治療途徑，目前在各種AD模型中已經報道了DPP-4抑制劑在AD治療中的成效。西他列汀對AD模型小鼠的突觸可塑性具有認知保護作用，與激活GLP-1和腦源性神經營養(yǎng)因子-原肌球蛋白受體激酶B通路相關[33]。利格列汀改善3xTg-AD小鼠模型的認知缺陷，并減輕了Aβ42沉積、Tau蛋白過度磷酸化和神經炎癥[34]，表明DPP-4抑制劑有望成為AD的治療藥物。維格列汀改善AD模型小鼠學習和記憶缺陷與上調p-AKT和下調p-GSK3β的表達有關，并且可以降低小鼠海馬中Bax和Caspase-3的表達及增加Bcl-2的表達[35]。Khalaf等[36]報道維格列汀單獨治療或聯(lián)合美金剛治療可以改善糖尿病小鼠AD相關生化指標，如血糖、胰島素抵抗指數(shù)、丙二醛、APOE4和脂質分布，并且降低APP、Aβ和Tau蛋白磷酸化的表達。

3 展望

近些年主要以Aβ為靶點來探究AD的臨床實驗藥物，但是未能獲得顯著成效。越來越多的研究致力于抗糖尿病藥物與AD之間的聯(lián)系，并且抗糖尿病藥物在防治AD和改善AD的學習記憶、認知功能和病理學表現(xiàn)等方面取得了一些進展，其機制可能與改善胰島素抵抗、緩解磷酸化Tau蛋白和Aβ沉積、減輕神經炎癥和氧化反應等密切相關。盡管已有研究為AD的防治開辟了新視角，但是還存在許多問題亟待解決，還需要進一步探究抗糖尿病藥物治療AD的分子機制、療效、臨床用量、治療時間和適用人群等。