梅 佩，張正樂，陶 京

武漢大學(xué)人民醫(yī)院 胰腺外科，武漢 430060

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，10%～20%患者可發(fā)展為多器官衰竭，病死率較高。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，促進(jìn)了肥胖和代謝綜合征(metabolic syndrome, MetS)的增加，同時(shí)高脂血癥性AP(hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP)的發(fā)病率也日益增高，且呈年輕化、重癥化勢(shì)態(tài)，有超過酒精成為胰腺炎的第二大病因的趨勢(shì)[1-2]。脂肪肝是脂質(zhì)過多沉積于肝細(xì)胞的一種病理性改變，與肥胖和MetS等密切相關(guān)，目前已成為我國(guó)僅次于乙型肝炎的危害公眾健康的肝臟疾病[3]。多項(xiàng)研究[4-7]證實(shí)脂肪肝與AP存在一定的相關(guān)性，在臨床工作中也常見AP患者合并脂肪肝的比例較高，而合并脂肪肝的患者似乎更易進(jìn)展為重癥急性胰腺炎，預(yù)后更差。然而，目前關(guān)于脂肪肝與HLAP的關(guān)系尚不十分清楚，本研究旨在探討非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與HLAP嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018年2月20日—2020年1月20日本院胰腺外科收治的895例AP患者，從中篩選出101例HLAP患者，根據(jù)是否合并NAFLD將患者分為非脂肪肝組和脂肪肝組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)突發(fā)持續(xù)性劇烈的上腹部疼痛，可向背部放射；血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少>3倍正常值上限；AP的典型影像學(xué)改變即胰腺水腫或胰周滲出積液。符合上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)，即可診斷AP[2]。(2)TG水平為≥11.3 mmol/L或5.65～11.3 mmol/L且出現(xiàn)乳糜樣血清，并排除其他原因引起的AP。(3)脂肪肝的診斷是依據(jù)CT平掃所得的肝/脾CT值確定的。(4)“非酒精性”指不飲酒或無過量飲酒史，過去12個(gè)月每周酒精攝入男性<210 g，女性<140 g[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由膽石癥、酒精性及感染等其他原因引起的AP；(2)慢性胰腺炎；(3)酒精性脂肪肝(ALD)；(4)其他肝病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代謝或遺傳性肝病等[8]；(5)臨床和影像學(xué)資料丟失者；(6)不能取得知情同意書者。

1.2 觀察指標(biāo) 所有患者入院后積極完善相關(guān)檢查，入院后48 h內(nèi)采取靜脈血液標(biāo)本送檢，收集患者的臨床資料，包括一般資料(性別、年齡、BMI、糖尿病、高血壓)、生化指標(biāo)(淀粉酶、脂肪酶、ALT、AST、Alb、TBil、血尿素、血肌酐、血糖、血鈉、血鈣、膽固醇、TG、乳酸脫氫酶、超敏C反應(yīng)蛋白)水平、WBC水平、AP嚴(yán)重程度、CT掃描下的局部并發(fā)癥、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、菌血癥、器官衰竭情況及患者住院和HLAP復(fù)發(fā)情況(住院時(shí)間、ICU入住率、HLAP的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率及HLAP的1年內(nèi)發(fā)病次數(shù))。

1.3 相關(guān)定義 依據(jù)2012年修訂的美國(guó)亞特蘭大分級(jí)和分類標(biāo)準(zhǔn)[9]，結(jié)合我國(guó)具體情況將AP分為：(1)輕癥AP，不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥；(2)中度重癥AP，伴有一過性的器官衰竭(48 h內(nèi)可以恢復(fù))；(3)重癥AP，必須伴有持續(xù)(>48 h)的器官功能衰竭[2]。依據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2019，沈陽(yáng))》[2]明確局部并發(fā)癥：(1)急性壞死物積聚表現(xiàn)為病程早期液體內(nèi)容物包含混合的液體和壞死組織(胰腺實(shí)質(zhì)或胰周組織壞死)；(2)感染性胰腺壞死通常繼發(fā)于假性囊腫或包裹性壞死，CT典型表現(xiàn)為“氣泡征”，也包括無“氣泡征”的感染[2]；(3)SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合以下臨床表現(xiàn)中的2項(xiàng)及以上)為心率>90次/min、體溫<36 ℃或>38 ℃、WBC<4×109/L或>12×109/L、呼吸頻率>20次/min或PCO2<32 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：WDRY2018-K039。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 共納入HLAP患者101例，其中非脂肪肝組41例，平均(43.02±11.41)歲，男24例；脂肪肝組60例，平均(40.70±9.96)歲，男44例，兩組患者性別、年齡、BMI、糖尿病和高血壓發(fā)病率、淀粉酶、脂肪酶、ALT、AST、Alb、TBil、血尿素、血肌酐、血鈣、膽固醇、TG、超敏C反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。脂肪肝組患者入院時(shí)血糖、WBC水平高于與非脂肪肝組，血鈉水平低于非脂肪肝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.241、t=2.187、t=-2.533，P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 AP分型及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 脂肪肝組患者與非脂肪肝組相比中重癥AP比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(75.0% vs 53.7%，χ2=4.968，P<0.05)，且脂肪肝組患者的局部并發(fā)癥、SIRS、菌血癥和呼吸衰竭的發(fā)生率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.059、4.611、4.056、4.568，P值均<0.05) (表2)。

表2 兩組患者AP分型及并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3 住院及復(fù)發(fā)情況的比較 兩組患者住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而脂肪組患者的ICU入住率較高(7.3% vs 23.3%，χ2=4.463，P<0.05)。此外，兩組患者HLAP的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率及HLAP的1年內(nèi)發(fā)病次數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.513)(表3)。

表3 兩組患者住院及復(fù)發(fā)情況對(duì)比

3 討論

脂肪肝是一種常見的肝臟疾病，大多數(shù)患者表現(xiàn)為肝組織單純的脂肪變性，臨床癥狀不明顯，因而臨床上往往容易忽略其在疾病中的作用。根據(jù)病因?qū)W分類，脂肪肝可分為ALD和NAFLD。ALD主要與飲酒過量有關(guān)，而NAFLD則是一種與胰島素抵抗和遺傳易感因素密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。此外，NAFLD是一種多系統(tǒng)受累的代謝性疾病，不僅直接導(dǎo)致肝臟本身的損害，還與MetS、2型糖尿病、動(dòng)脈硬化性心血管疾病以及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān)[3,10-11]。MetS是由于胰島素抵抗引發(fā)多種物質(zhì)代謝紊亂，包括腹型肥胖、高血壓、高甘油三脂血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高血糖，是心血管危險(xiǎn)因素的聚集體[3]。

近年來許多研究[1,12-14]發(fā)現(xiàn)，MetS與AP的嚴(yán)重程度關(guān)系密切，其中肥胖可能發(fā)揮了重要作用。臨床上也常常發(fā)現(xiàn)AP合并脂肪肝的患者比例很高，而值得注意的是，NAFLD被認(rèn)為是肥胖和MetS累及肝臟的表現(xiàn)，與MetS有相互作用的關(guān)系。因此，探討NAFLD與AP患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系具有重大意義。Xu等[7]和Mikolasevic等[4]的研究結(jié)果一致表明，合并NAFLD的AP患者病情更加嚴(yán)重，更容易并發(fā)局部和全身并發(fā)癥，住院時(shí)間較長(zhǎng)。Wu等[6]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD可能在AP的發(fā)病過程中發(fā)揮了作用，證實(shí)NAFLD是AP患者發(fā)生器官功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)Meta分析研究[15]表明，合并脂肪肝的AP患者病死率、SIRS和局部并發(fā)癥較高，脂肪肝與患者預(yù)后相關(guān)并且有望作為預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的有效指標(biāo)。

隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，HLAP的發(fā)病率也逐年上升。相比于膽源性和酒精性AP而言，HLAP起病更為兇險(xiǎn)，病情發(fā)展迅速，并發(fā)癥多，且病死率較高。臨床中也發(fā)現(xiàn)，HLAP治療后更容易復(fù)發(fā)，并且復(fù)發(fā)后治療比較困難。因此，HLAP應(yīng)引起廣泛的重視。本研究發(fā)現(xiàn)，HLAP好發(fā)于中年男性，且常常合并肥胖、高血糖和脂肪肝等。由此可見，HLAP患者常合并MetS中的一個(gè)或多個(gè)，HLAP也可能是MetS的組成之一。由于體內(nèi)代謝紊亂，機(jī)體損傷因子的持續(xù)積累，加上外界因素的刺激，最終導(dǎo)致HLAP發(fā)生，HLAP與MetS的相關(guān)性還有待未來更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究發(fā)現(xiàn)合并NAFLD的患者入院時(shí)血糖、WBC水平較高，而血鈉水平較低，隨后住院期間合并NAFLD患者的病情嚴(yán)重程度、局部和全身并發(fā)癥發(fā)生率及ICU入住率較高。臨床工作中，NAFLD可能在HLAP的早期病情評(píng)估、疾病進(jìn)展及預(yù)測(cè)預(yù)后中具有重要的作用。

目前，NAFLD與AP的相互作用機(jī)制尚不明確，可能與以下幾種原因有關(guān)系。首先，NAFLD患者常常體型肥胖，而肥胖可通過脂肪組織改變和影響機(jī)體代謝、免疫、內(nèi)分泌等方面加重AP的病情[16]。其次，在發(fā)生MetS和胰島素抵抗時(shí)，肝臟也會(huì)相應(yīng)產(chǎn)生各種作用因子。有研究[17]表明，NAFLD患者常伴隨脂肪因子紊亂，如C反應(yīng)蛋白、IL-6和瘦素水平增加，而脂聯(lián)素水平降低，這會(huì)促使AP患者全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生。再者Kupffer細(xì)胞占肝臟總巨噬細(xì)胞約70%，在AP的發(fā)病過程中通過釋放大量的炎癥因子發(fā)揮了重要作用[18]。在合并NAFLD的情況下，Kupffer細(xì)胞釋放炎癥因子的能力還會(huì)大大提升。最后，有研究[19]表明，在脂肪肝的小鼠模型和脂肪肝的患者中，α-1-抗脂蛋白酶的水平會(huì)降低，而蛋白酶水平的降低會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥過度激活。

綜上所述，目前國(guó)內(nèi)外尚無關(guān)于合并NAFLD與HLAP相關(guān)性分析的研究報(bào)道，本研究可能具有開創(chuàng)性意義。本研究結(jié)果表明，NAFLD與HLAP的嚴(yán)重程度具有明顯的相關(guān)性。此外，NAFLD可能在HLAP的早期病情評(píng)估、疾病進(jìn)展及預(yù)測(cè)預(yù)后中具有重要的作用。同時(shí)，本研究尚存在以下幾點(diǎn)不足：(1)本研究是一項(xiàng)單中心研究，且納入的樣本量較少；(2)本研究是一項(xiàng)回顧性研究，可能造成回憶偏倚影響結(jié)果；(3)本研究中脂肪肝的診斷依賴于臨床常用的工具，B超和CT檢查，而非金標(biāo)準(zhǔn)肝穿刺活檢。因此，NAFLD與HLAP的關(guān)系還有待未來更多的研究進(jìn)一步探索與證實(shí)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：梅佩參與收集數(shù)據(jù)，資料分析和撰寫論文；張正樂負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)和擬定寫作思路；陶京負(fù)責(zé)修改論文，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。