王翠英,任麗萍，范 琳，石 巧，岳 琳

自身免疫性甲狀腺炎是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，多見于中年(30～50歲)女性，發(fā)病緩慢，病程較長(2～4年)，以甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤及甲狀腺自身抗體升高為主要特點[1]。目前，該病病因尚未明確，一般認(rèn)為與免疫功能異常、個體遺傳背景差異和外界環(huán)境等因素變化有關(guān)[2]。有研究顯示，自身免疫性甲狀腺炎發(fā)病與機(jī)體內(nèi)甲狀腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞免疫和體液免疫功能紊亂密切相關(guān)，并進(jìn)一步引起甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤及相關(guān)抗體生成[3]。有研究發(fā)現(xiàn)炎性因子也參與了該病的發(fā)生和發(fā)展，炎性因子水平異?？纱龠M(jìn)病情發(fā)展、降低甲狀腺功能[4]。自身免疫性甲狀腺炎早期無明顯癥狀，但患者若長期未接受正確治療，隨著病程發(fā)展，會進(jìn)一步損害甲狀腺功能導(dǎo)致病情加重，危害患者生命健康[5]。目前，臨床常采用甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎，其能抑制淋巴細(xì)胞分泌、甲狀腺合成功能，同時降低甲狀腺細(xì)胞Ⅱ類抗原表達(dá)，達(dá)到緩解甲狀腺炎癥狀及促進(jìn)免疫狀態(tài)轉(zhuǎn)化的目的[6]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，單獨予甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎，雖可減輕患者T淋巴細(xì)胞浸潤程度，但并不能根治，且療程長，不利于患者預(yù)后[7]。因此，尋找一種聯(lián)合治療自身免疫性甲狀腺炎的方案迫在眉睫。地塞米松為常用的長效糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗休克和免疫抑制作用，可通過穩(wěn)定細(xì)胞膜、保護(hù)甲狀腺濾泡，減輕對甲狀腺組織的損害，抑制抗原抗體復(fù)合物形成，降低自身抗體效價，還可通過影響T淋巴細(xì)胞新陳代謝，防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[8]。為此，本研究將地塞米松應(yīng)用到自身免疫性甲狀腺炎的治療方案中，旨在觀察地塞米松聯(lián)合甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎的效果及對T細(xì)胞免疫功能、炎性因子的影響，以更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 對象與方法

1.1對象及分組 選取2018年4月—2019年10月石家莊市第三醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的自身免疫性甲狀腺炎79例，其中男22例(27.85%)，女57例(72.15%)；年齡27～52(38.22±3.04)歲；體質(zhì)量指數(shù)20～25(22.33±1.49)kg/m2；病程15～22(18.72±2.23)個月；甲狀腺增大分級：Ⅰ級52例(65.82%)，Ⅱ級27例(34.18%)。根據(jù)治療方法不同將79例分為觀察組(41例)和對照組(38例)兩組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的自身免疫性甲狀腺炎兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合自身免疫性甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②具有甲狀腺明顯增大、甲狀腺區(qū)疼痛等明顯癥狀；③年齡≥18歲，性別不限；④對本研究使用藥物不過敏；⑤臨床資料完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺腫瘤、消化系統(tǒng)疾病及其他免疫系統(tǒng)疾病者；②伴嚴(yán)重肝腎功能不全者；③伴缺血性心臟病及心腦血管疾病者；④對本研究使用藥物過敏者；⑤伴嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；⑥妊娠或哺乳期者；⑦入組前1個月應(yīng)用影響觀察的相關(guān)藥物、治療依從性差及中途退出研究者；⑧臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 所有患者均清淡飲食，禁食辛辣、煎、炸及海鮮類食物，盡可能多攝入新鮮水果和蔬菜，戒煙限酒，禁止含碘量高的食物及藥物應(yīng)用。對照組予甲巰咪唑片(北京太洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H11020885)10 mg每日3次口服。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上于治療第1、8、15、22天加用地塞米松磷酸鈉注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H12020515)5 mg甲狀腺內(nèi)注射，選擇血管較少、甲狀腺明顯增大處注射，注射后局部按壓10～15 min。兩組療程均為1個月。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后臨床效果，治療前后血清甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)、T細(xì)胞免疫功能相關(guān)指標(biāo)和炎性因子水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1臨床效果評價[10]：①顯效：治療后患者臨床癥狀完全消失，且甲狀腺功能及免疫功能相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常；②有效：治療后患者臨床癥狀明顯改善，且甲狀腺功能及免疫功能相關(guān)指標(biāo)有所改善，均接近正常；③無效：治療后患者臨床癥狀及甲狀腺功能、免疫功能相關(guān)指標(biāo)無明顯變化或加重?？傆行?顯效+有效。

1.4.2甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)檢測：兩組均于治療前后1 d抽取空腹肘靜脈血5 ml，2000 r/min離心5 min后分離血清，應(yīng)用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的全自動生化儀采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平，試劑盒購自南京建成生物有限公司。

1.4.3T細(xì)胞免疫功能相關(guān)指標(biāo)檢測：兩組均于治療前后1 d抽取空腹肘靜脈血5 ml，2000 r/min離心5 min后分離血清，應(yīng)用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的SC型全自動流式細(xì)胞儀測定血清T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值。

1.4.4炎性因子檢測：兩組均于治療前后1 d抽取空腹肘靜脈血5 ml，2000 r/min離心5 min后分離血清，應(yīng)用上海信帆生物科技有限公司生產(chǎn)的全自動血液分析儀采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-17(IL-17)水平，試劑盒購自南京建成生物有限公司。

1.4.5不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚瘙癢、皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐、心慌心悸等。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后，觀察組總有效率為90.24%高于對照組總有效率71.05%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.722，P=0.030)，見表2。

表2 采用不同方法治療的自身免疫性甲狀腺炎兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組血清FT3、TPOAb及TGAb水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清FT3、TPOAb及TGAb水平均較治療前降低(觀察組：t=8.732、P<0.001,t=10.202、P<0.001,t=7.359、P<0.001;對照組：t=4.282、P=0.020,t=4.753、P=0.032,t=4.856、P=0.029)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，觀察組血清FT3、TPOAb及TGAb水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 采用不同方法治療的自身免疫性甲狀腺炎兩組治療前后甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.3T細(xì)胞免疫功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清CD4+水平及CD4+/CD8+值較治療前升高，血清CD8+水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=10.232、P<0.001；t=12.428,P<0.001，t=11.452、P<0.001；對照組：t=2.757、P=0.040，t=3.369、P=0.030，t=2.703、P=0.041)。治療后，觀察組血清CD4+水平及CD4+/CD8+值高于對照組，血清CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 采用不同方法治療的自身免疫性甲狀腺炎兩組治療前后T細(xì)胞免疫功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4炎性因子比較 治療前，兩組血清TNF-α和IL-17水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，血清TNF-α和IL-17水平兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 采用不同方法治療的自身免疫性甲狀腺炎兩組治療前后炎性因子比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為34.15%高于對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率28.95%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.246，P=0.620)，見表6。兩組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊處理自然緩解，未影響后續(xù)治療。

表6 采用不同方法治療的自身免疫性甲狀腺炎兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

自身免疫性甲狀腺炎是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，發(fā)病原因為甲狀腺組織免疫調(diào)節(jié)失衡，致患者體內(nèi)免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量高效價免疫抗體，使甲狀腺組織正常細(xì)胞功能遭到破壞[11]。該病高發(fā)人群為中年女性，女性發(fā)病率為男性的15～20倍，具有發(fā)病緩慢、病程長和臨床癥狀不典型等特點，以甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤及甲狀腺自身抗體升高為主要特點[12]。本研究納入的79例中，男22例，女57例；年齡27～52歲；病程15～22個月，符合該病中年女性高發(fā)、病程長的特點。自身免疫性甲狀腺炎患者血清TNF-α升高，而CD4+、CD8+ T淋巴細(xì)胞明顯下降或比例失調(diào)，同時血清FT3、TPOAb及TGAb水平顯著升高，若患者體內(nèi)TPOAb和TGAb等抗體長期處于高表達(dá)狀態(tài)，將損傷甲狀腺濾泡功能，對甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，影響甲狀腺激素的表達(dá)、分泌及貯存等，使甲狀腺功能低下；且隨著病程發(fā)展，若患者長期未接受正確治療會進(jìn)一步損害甲狀腺功能，導(dǎo)致病情加重，危害患者生命健康[13]。

目前臨床上常應(yīng)用甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎，能抑制淋巴細(xì)胞分泌、甲狀腺合成功能，同時降低甲狀腺細(xì)胞Ⅱ類抗原表達(dá)；還能通過抑制甲狀腺過氧化物酶，阻礙腺體內(nèi)碘化物聚集及氧化，造成酪氨酸不能正常耦聯(lián)，從而妨礙體內(nèi)甲狀腺素及FT3合成[14]。但有研究發(fā)現(xiàn)，單獨予甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎，雖可減輕患者T淋巴細(xì)胞浸潤程度，但并不能根治，且療程長，不利于患者預(yù)后[7]。眾所周知糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制、抗炎、抗休克和抗過敏等作用，地塞米松為常見的長效糖皮質(zhì)激素類藥物，可通過穩(wěn)定細(xì)胞膜和保護(hù)甲狀腺濾泡，減輕對甲狀腺組織損害，抑制抗原抗體復(fù)合物形成，降低自身抗體效價，還可通過影響T淋巴細(xì)胞新陳代謝，防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[15]。因此，本研究將地塞米松加入到自身免疫性甲狀腺炎的治療方案中。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率為90.24%高于對照組總有效率71.05%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，血清FT3、TPOAb及TGAb水平兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示地塞米松聯(lián)合甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎可提高治療效果并降低自身抗體水平，進(jìn)而減輕疾病對甲狀腺組織的破壞。

自身免疫性甲狀腺炎在某種遺傳特征基礎(chǔ)上發(fā)生了免疫耐受，抗原提呈細(xì)胞活化，使得免疫調(diào)節(jié)失衡[16]。根據(jù)表面CD分子的不同將T淋巴細(xì)胞分為CD8+和CD4+兩種。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清CD4+水平及CD4+/CD8+值較治療前升高，血清CD8+水平較治療前降低；觀察組血清CD4+水平及CD4+/CD8+值高于對照組，血清CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。IL-17和TNF-α是重要的炎性因子，參與自身免疫性甲狀腺疾病的啟動及維持，其相互間協(xié)同發(fā)揮作用，進(jìn)一步誘發(fā)更多的免疫反應(yīng)，同時生成更多的細(xì)胞因子加重免疫功能紊亂[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)炎性因子水平異常升高可促進(jìn)自身免疫性甲狀腺炎病情發(fā)展、降低甲狀腺功能[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，血清TNF-α和IL-17水平兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示地塞米松聯(lián)合甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎可改善機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)程度，緩解病情。本研究還對地塞米松聯(lián)合甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎的安全性進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為34.15%高于對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率28.95%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊處理自然緩解，未影響后續(xù)治療。說明地塞米松聯(lián)合甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎的安全性良好。

綜上所述，地塞米松聯(lián)合甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎可提高臨床效果，降低自身抗體水平，改善機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)程度，且安全性良好。