許玉瓊 , 江智軍 , 黃文蒂 , 丁潔珠 , 龍 翔 , 韓 偉

重癥肺炎常由病原微生物侵入呼吸道后引起的持續(xù)炎癥介質(zhì)釋放，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，可進(jìn)展為呼吸衰竭、多臟器功能衰竭、膿毒癥甚至感染性休克，而老年患者由于全身臟器代償功能減退、免疫力降低、肺部廓清能力下降等原因?qū)е缕浒l(fā)病率和病死率居高[1]，預(yù)后較差，尋求積極有效的治療方案極為重要，目前國內(nèi)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血必凈、烏司他丁、胸腺肽-α1、胸腺五肽治療老年重癥肺炎的文獻(xiàn)越來越多，但各種方案療效差異及安全性差異并不清楚，現(xiàn)基于循證醫(yī)學(xué)的網(wǎng)狀Meta的方法對(duì)4種藥物組成的5種方案治療老年重癥肺炎患者的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 方 法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)PICOS原則，臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究、Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)（含有RCT），無論是否采用盲法，限定語言為中文和英文。經(jīng)相關(guān)指南確診為重癥肺炎患者，國籍、種族等不限，患者年齡一般要求＞65歲；試驗(yàn)組：至少有血必凈、烏司他丁、胸腺肽-α1、胸腺五肽一種藥物治療；對(duì)照組：指南中推薦的常規(guī)治療方法。結(jié)局指標(biāo)包括：限定的結(jié)局指標(biāo)為有效率=顯效+有效/顯效+有效+無效。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有惡性腫瘤（如肺癌、白血病）、免疫缺陷等導(dǎo)致的嚴(yán)重免疫力低下病人，有慢阻肺、哮喘、放射性肺炎，沒有具體闡釋常規(guī)治療方法，研究內(nèi)容不符或重復(fù)發(fā)表，仔細(xì)閱讀全文比較后納入最新、最全的數(shù)據(jù)，不是真臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可信度低的文獻(xiàn)，未提供所需數(shù)據(jù)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 有效性方面，主要臨床結(jié)局指標(biāo)為療程結(jié)束后總有效率，次要指標(biāo)為治療前后氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）或高敏 C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、APACHE-II評(píng)分、體溫（Temperature，T）、白細(xì)胞（White Blood Cell，WBC）等。安全性主要為藥物副作用或臨床不良反應(yīng)。

1.4 文獻(xiàn)檢索 分別對(duì)WanFang、CNKI、CBM、Pubmed、EMbase、VIP、Medline、Cochrance Library數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，日期均限制為建庫時(shí)至2020-09-20。以CNKI為例，檢索血必凈：（篇名=血必凈）AND（篇名=重癥肺炎）AND（摘要=隨機(jī)）AND（摘要=老年），共得到學(xué)術(shù)期刊20篇，會(huì)議論文2篇。檢索烏司他丁：（篇名=重癥肺炎）AND（篇名=烏司他?。〢ND（摘要=隨機(jī)）AND（摘要=老年），得到學(xué)術(shù)期刊18篇。因胸腺肽-α1又叫胸腺法新，故將胸腺肽-α1與胸腺五肽合并檢索，使用檢索策略為：（篇名=重癥肺炎）AND（篇名=胸腺）AND（摘要=隨機(jī)）AND（摘要=老年），得到學(xué)術(shù)期刊18篇。

1.5 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名文獻(xiàn)研究員獨(dú)立閱讀上述檢索所得文獻(xiàn)摘要，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)；并按照《考克蘭手冊(cè)》中原始研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和Jadad評(píng)分對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[2]。若上述過程中出現(xiàn)2人的評(píng)判結(jié)果不一致時(shí)，由第三人加入進(jìn)行判斷。

1.6 數(shù)據(jù)提取 分別由2名文獻(xiàn)研究員仔細(xì)閱讀全文，對(duì)全文中研究對(duì)象的特征包括研究對(duì)象的年齡、性別，用藥的療程、用法及主要和次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行提取，并對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，當(dāng)結(jié)果不一致則由第三人找出原因。結(jié)果見表1。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比（OR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），以上均以95%可信區(qū)間（Cl）表示。基于頻率學(xué)派的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和評(píng)估，以P＜0.05和其95%Cl作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用Stata 15.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀關(guān)系圖、不一致性圖、貢獻(xiàn)度圖，校正比較漏斗圖、森林圖、療效排序圖的繪制。

2 結(jié) 果

共檢索文獻(xiàn)109篇，合并上述數(shù)據(jù)庫中重復(fù)的文獻(xiàn)得59篇，再閱讀題名和摘要后排除48篇，最終納入文獻(xiàn)11篇[3-13]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，最終納入的文獻(xiàn)中除了有效率外，還有治療前后PaO2/FiO2、IL-6等，安全性指標(biāo)為惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等藥物副作用或不良反應(yīng)；其中4篇文獻(xiàn)報(bào)告了隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生方法，但均未報(bào)告分配隱藏、盲法實(shí)施，均報(bào)告了重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究對(duì)象的性別、年齡等基本特征及基線的異質(zhì)性；根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》中考克蘭風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具在Review Manager 5.3軟件中完成，見圖2，同時(shí)也使用評(píng)分對(duì)這11篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

圖2a 納入11篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)概述圖

圖2b 納入11篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

11項(xiàng)研究中觀察組均是在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用四種藥物中的1種或2種，總計(jì)形成5種治療方案，共納入1274名老年重癥肺炎患者，9篇文獻(xiàn)報(bào)告了使用常規(guī)治療患者557人，10篇文獻(xiàn)報(bào)道了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血必凈治療治療重癥肺炎，共納入了577人，1篇研究報(bào)道了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用烏司他丁治療20名患者，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用XBJ+TH-α1治療67名患者，1篇文獻(xiàn)報(bào)道了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血必凈和胸腺五肽納入24名患者，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血必凈和烏司他丁治療69名患者，見圖3，圖中每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一種干預(yù)措施，每兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間為線條代表兩兩之間存在直接比較，節(jié)點(diǎn)大小和線條粗細(xì)分別代表干預(yù)措施樣本量大小和直接比較的研究數(shù)量加權(quán)，線條的顏色越深，表示報(bào)道該干預(yù)措施的文獻(xiàn)質(zhì)量越高。

2.1 有效率 納入的11篇文獻(xiàn)均報(bào)道了有效率，首先對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行校正漏斗圖、模型的不一致性檢驗(yàn)和貢獻(xiàn)度圖的分析。校正漏斗圖是指將經(jīng)典漏斗圖擴(kuò)展應(yīng)用到網(wǎng)絡(luò)Meta分析中，需要計(jì)算不同比較的研究效應(yīng)估計(jì)值，用于評(píng)價(jià)干預(yù)網(wǎng)絡(luò)中是否存在小樣本效應(yīng)，本研究比較漏斗圖見圖4，未見明顯不對(duì)稱，因此可認(rèn)為不存在小樣本效應(yīng)。

采用最大限制性似然法估計(jì)環(huán)路異質(zhì)性，見圖5，可以發(fā)現(xiàn)有4個(gè)三角形環(huán)路，每個(gè)環(huán)路的ROR的95%CI均包括1，因此可以認(rèn)為不存在不一致性。

在網(wǎng)狀Meta分析中，每一對(duì)直接比較對(duì)網(wǎng)絡(luò)合并效應(yīng)的貢獻(xiàn)度是不同的，可通過計(jì)算每一直接比較占配對(duì)比較平均效應(yīng)量和整個(gè)網(wǎng)絡(luò)組的貢獻(xiàn)度，鑒別出比較組影響大小是必要的，本研究所得貢獻(xiàn)度圖見圖6，圖中“VS”左右兩邊的正整數(shù)1至6依次代表Pla組、UTI組、XBJ組、XBJ+TH1組、XBJ+TH5組和XBJ+UTI組。

圖3a 6種治療方案相互比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖（有效率）

圖3b 4種治療方案相關(guān)比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖（PaO2/FiO2）

表1 納入研究原始文獻(xiàn)的基本特征

圖4 有效率的校正漏斗圖

對(duì)有效率進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，與常規(guī)治療組比較，UTI組、XBJ組、XBJ+TH-α1組、XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組均優(yōu)于常規(guī)治療組，但只有XBJ組[OR=3.36 (2.13,5.29)]，XBJ+TH-5組[OR=22.15(3.94,124.68)]，XBJ+TH-5組[OR=7.79(2.41,25.16)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與UTI組比較，XBJ組、XBJ+TH-α1組有效率偏低，而XBJ+TH-5組、XBJ+TH-5組優(yōu)于UTI組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與XBJ組比較，XBJ+TH-α1組 劣 于 XBJ組，XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組均優(yōu)于XBJ組，但只有XBJ+TH-5組的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義 [OR= 6.60(1.25,34.95)]； 與 XBJ+TH-α1 組 比 較，XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組均占優(yōu)勢(shì)，但只有XBJ+TH-5組的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=8.31 (1.14,60.74)]；與XBJ+TH-5組比較，XBJ+UTI組更有效，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體見森林圖7a和圖8，圖8中右上角為網(wǎng)狀Meta分析的混合比較結(jié)果，左下角為直接比較結(jié)果，當(dāng)兩種治療方案存在直接比較時(shí)，直接比較結(jié)果與混合比較結(jié)果相近，見圖8。

圖5 有效率的模型不一致性檢驗(yàn)圖

網(wǎng)狀Meta的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)就是當(dāng)存在多個(gè)干預(yù)措施時(shí)，不僅可以進(jìn)行間接比較，還可以給多個(gè)方案的治療有效性進(jìn)行排序，見圖7b，曲線下面積越大，代表該方案療效越好，可見XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組、UTI組、XBJ組、TH-α1組、常規(guī)治療組有效率依次降低。

2.2 治療7d后氧合指數(shù)（PaO2/FiO2） 11篇文獻(xiàn)中6篇報(bào)道了治療前后的PaO2/FiO2，除去1篇只報(bào)道了14d的 PaO2/FiO2，5篇報(bào)道的是治療7d后的PaO2/FiO2，所得網(wǎng)狀圖見圖3b。各組兩兩比較結(jié)果見圖9a，與常規(guī)治療組比較，XBJ組、XBJ+TH-α1組、XBJ+UTI組的 MD分別為34.33(5.63,63.02)、138.40(91.74,185.06)、73.43(17.5,129.32)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與XBJ組比較，XBJ+TH-α1組 MD為138.40(91.74,185.06)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；XBJ+UTI組與XBJ+TH-α1組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；SUCRA大小排序分別為XBJ+TH-α1組、XBJ+UTI組、XBJ組和對(duì)照組，見圖9b。

圖6 有效率的貢獻(xiàn)度圖

圖7a 有效率的網(wǎng)狀Meta分析森林圖

圖7b 有效率的治療有效性曲線下面積圖

2.3 安全性 2篇文獻(xiàn)報(bào)道了藥物的不良反應(yīng)，其中1篇文獻(xiàn)報(bào)道中提及均未見不良反應(yīng)，張淑蘭等的文章中報(bào)道了XBJ+TH-5組出現(xiàn)1例惡心、嘔吐，1例皮膚瘙癢，XBJ組出現(xiàn) 1例惡心、嘔吐。其余9篇文獻(xiàn)未提及不良反應(yīng)。

圖8 有效率的直接比較結(jié)果與混合比較結(jié)果

圖9a 氧合指數(shù)的森林圖

圖9b 氧合指數(shù)的治療有效性曲線下面積圖

3 討 論

血必凈如同青蒿素一樣，也是從中國傳統(tǒng)中藥中提取出的具有一定藥效的成分，其中活性成分可拮抗單核、巨噬細(xì)胞內(nèi)源性炎癥介質(zhì)的釋放，抑制重癥肺炎患者體內(nèi)炎癥因子TNF-α、IL-6水平，提高抑因子IL-10的水平，控制炎癥的過度；抑制血小板、減少炎癥滲出、改善微循環(huán)和凝血功能障礙[14]。烏司他丁是含有143個(gè)氨基酸的廣譜胰蛋白酶抑制劑，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜，且同血必凈一樣具有抑制白細(xì)胞過度激活和炎癥因子釋放、改善微循環(huán)和組織灌注、上調(diào)IL-10表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能。胸腺肽-α1是從胸腺肽第5組分中分離純化后得到的小分子生物活性肽，具有調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)基因表達(dá)等作用。胸腺五肽為胸腺生成素II的有效成分，與外周血T細(xì)胞特異性受體結(jié)合后導(dǎo)致cAMP升高誘導(dǎo)T細(xì)胞分化。因此理論上在給予常規(guī)的吸氧、機(jī)械通氣、抗生素、祛痰等常規(guī)的同時(shí)，適當(dāng)?shù)氖褂醚貎簟跛舅?、胸腺?α1、胸腺五肽調(diào)節(jié)重癥感染患者的免疫功能、改善微循環(huán)，避免機(jī)體進(jìn)一步受到損害。本研究通過對(duì)臨床治療重癥肺炎的數(shù)據(jù)分析有力的證明上述理論，并且也初步論證了目前在國內(nèi)4種藥物組成的5種不同治療方案治療老年重癥肺炎在有效率方面，XBJ+TH-5組、XBJ+UTI組、UTI組、XBJ組、TH-α1組依次降低，在改善7d氧合指數(shù)方面，XBJ+TH-α1組、XBJ+UTI組、XBJ組依次遞減。

安全性方面，有2篇文獻(xiàn)進(jìn)行了報(bào)道，其中1篇報(bào)道了XBJ+TH-5出現(xiàn)惡心、嘔吐和皮膚瘙癢各1例，血必凈組出現(xiàn)1例惡心、嘔吐，這些不良反應(yīng)均較輕微；另一篇文獻(xiàn)則未見不良反應(yīng)。其余9篇文獻(xiàn)均未報(bào)道不良反應(yīng)，鑒于目前所納入的文獻(xiàn)，無法得知單用UTI組、XBJ+UTI組、XBJ+TH-α1組的不良反應(yīng)情況。因此在使用藥物之前，臨床醫(yī)師因詳細(xì)詢問患者病史，嚴(yán)格遵守說明書提供的使用方法，使用過程中密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)。

本研究尚存在以下不足：（1）納入的11篇文獻(xiàn)中均有血必凈的報(bào)道，而關(guān)于烏司他丁研究只有2篇，關(guān)于胸腺肽-α及胸腺五肽的文獻(xiàn)僅各有1篇。10篇文獻(xiàn)的重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為美國胸科協(xié)會(huì)制定，1篇使用了中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表1。（2）納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，雖均為隨機(jī)對(duì)照研究，但僅5篇文獻(xiàn)提及采用隨機(jī)數(shù)法，均未提及盲法、分配隱藏的實(shí)施；給藥療程、給藥劑量也所差異，納入研究的抗生素使用策略也相同，因此存在一些偏倚。

隨著四種藥物治療重癥肺炎機(jī)制研究的深入，針對(duì)老年重癥肺炎病情的差異選擇何種方案輔助治療具有重要的臨床和經(jīng)濟(jì)意義，因此今后需要大量有關(guān)這方面的具有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)、有效率、死亡率、住院天數(shù)、不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)的更大規(guī)模的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照研究的報(bào)道。

4 結(jié) 論

本研究初步論證了四種藥物組成的5種方案治療老年重癥肺炎是有效和安全的，四種藥物所組成的5種用法在主要療效指標(biāo)有效率方面均優(yōu)于常規(guī)治療組，且有效率排序按照常規(guī)治療組、TH-α1組、XBJ組、UTI組、XBJ+UTI組、XBJ+TH-5組依次遞增。