何嘉騏，倪 軍，張 靜

熱射病是嚴(yán)重危及生命的一種疾病。由于氣候變化，死于熱射病的人數(shù)正在逐年增加，預(yù)計到本世紀(jì)50年代，每年因該病死亡的人數(shù)將比現(xiàn)在增加近2.5倍。熱射病具有臨床癥狀重、進(jìn)展快、死亡率高的特點(diǎn)，據(jù)目前研究表明，熱射病是由高熱、高濕度的環(huán)境因素及高代謝因素決定的，在上述因素的影響下，熱射病患者的核心溫度將升高至40℃或更高，如果不及時采取措施，熱射病患者還會出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）、 彌 散 性 血 管 內(nèi) 凝 血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC），甚至是多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）。腎臟是熱射病多器官功能障礙的重要靶器官，已有研究表明AKI是熱射病的早期特征，它是由多種因素引起的，包括直接熱損傷、橫紋肌溶解以及由于腎低灌注導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)綜合征等等。腎臟是人體的重要器官，除了能排泄新陳代謝所產(chǎn)生的廢物外還具有如維持體液和電解質(zhì)穩(wěn)定、維持細(xì)胞外液容量、分泌許多重要的激素、調(diào)節(jié)血液pH值和血壓等許多重要的功能，因此研究熱射病對腎臟損傷的機(jī)制對于熱射病的臨床治療和預(yù)后有著重要的意義。

1 熱射病概述

熱射病是一種重度中暑。到目前為止，熱射病還沒有一個被人們普遍接受的定義，全世界最常用的熱射病定義是Bouchama[1]提出的，Bouchama將熱射病定義為核心體溫高于40℃，并伴有皮膚干熱和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如神志不清、抽搐或昏迷的一種疾病。并且，熱射病是一種與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)的高熱形式，導(dǎo)致出現(xiàn)以腦損傷為主的多器官功能障礙綜合征。熱射病是由于暴露在高溫環(huán)境中或劇烈運(yùn)動后所引起的一種嚴(yán)重?zé)釗p傷，可根據(jù)是否劇烈運(yùn)動可以將熱射病分為兩種，一種是運(yùn)動型熱射病，比如運(yùn)動員、士兵等健康人群在進(jìn)行過劇烈的體力活動后發(fā)生；另一種是非運(yùn)動性熱射病，是患有肥胖癥、糖尿病、高血壓、心臟病、腎臟疾病、癡呆癥和酗酒等疾病的老弱人群在低水平的體力活動中發(fā)生[2]。

多器官功能障礙是熱射病的標(biāo)志，在此疾病過程中最常受到影響的器官包括胃腸道、腎臟、心臟、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[3]。這在臨床上通常表現(xiàn)為DIC、AKI、急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征等。熱射病應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行治療以改善患者的預(yù)后，包括主動降溫、液體復(fù)蘇和支持性治療等[4]。

近年來，隨著全球溫度上升，國內(nèi)外對于熱射病機(jī)制的研究越發(fā)受到重視。Bouchama[1]等人認(rèn)為熱射病是由熱環(huán)境引起的多器官衰竭的一種狀態(tài)。當(dāng)體溫升高時，活躍的交感神經(jīng)皮膚血管擴(kuò)張會增加皮膚的血流量，并引發(fā)大量出汗。皮膚血管擴(kuò)張導(dǎo)致血管內(nèi)容量相對減少，導(dǎo)致熱暈厥，并且隨著鹽和水的進(jìn)一步流失引起體溫調(diào)節(jié)失衡，隨后由于中心循環(huán)向皮膚和肌肉的分流，內(nèi)臟灌注減少，導(dǎo)致器官衰竭。Tsai[5]等人的研究表明， 幾乎所有細(xì)胞在熱休克等應(yīng)激條件下會產(chǎn)生如熱休克蛋白（Heat Shock Proteins，HSPs）的蛋白質(zhì)家族，增加熱休克蛋白水平，如HSP70，對于機(jī)體獲得耐熱性是至關(guān)重要的。此外，熱應(yīng)激時HSP70的大量表達(dá)可以保護(hù)機(jī)體器官的功能，降低死亡率。被動熱暴露引起的體溫升高使得內(nèi)毒素從腸粘膜向體循環(huán)滲漏，并且引起白細(xì)胞介素-1或白細(xì)胞介素-6等炎性因子進(jìn)入體循環(huán)[6]，這會導(dǎo)致白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞過度激活，表現(xiàn)為各種細(xì)胞因子和高遷移率族蛋白1(High Mobility Group Protein 1，HMGB1)的釋放，這些過程共同導(dǎo)致了SIRS[7]。并且，由于巨核細(xì)胞對高溫的敏感性，熱暴露還會抑制血小板從骨髓中釋放，從而引起凝血系統(tǒng)激活和纖維蛋白形成，在臨床上表現(xiàn)為DIC。但是，熱射病引起全身炎癥反應(yīng)以及多器官損傷的機(jī)制仍然需要大量的研究來揭示，發(fā)病率的逐年上升，應(yīng)該引起人們足夠的重視。

2 熱射病相關(guān)腎臟損傷

熱射病和腎功能障礙之間的聯(lián)系早已被人們認(rèn)識到，一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明[8]在熱射病動物模型中，直接細(xì)胞毒性、代償期初期血管收縮引起的缺血性損傷、低血容量和血管損傷等機(jī)制會導(dǎo)致AKI的發(fā)生。并且進(jìn)一步對這些熱射病動物的腎臟進(jìn)行組織學(xué)評估后顯示，在腎臟組織中發(fā)生了中度到重度的間質(zhì)和腎小球充血、間質(zhì)出血和輕度到重度的腎小管變性和壞死。而大量橫紋肌溶解產(chǎn)生過量的肌紅蛋白，則可導(dǎo)致進(jìn)一步的腎損傷[3]。也有證據(jù)表明，AKI本身代表了一種促炎癥狀態(tài)，白細(xì)胞和腎小管細(xì)胞在受損的腎臟中會釋放細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子被認(rèn)為是啟動和加重腎臟損傷的重要組成部分[9，10]。而最近的研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞介素-6通過一種損傷性炎癥反應(yīng)促進(jìn)AKI的早期發(fā)展，在AKI的發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用[11]，Nechemia-Arbely 等人認(rèn)為這可能與腎小管細(xì)胞的反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3有關(guān)[9]。熱射病引起的嚴(yán)重AKI死亡率很高[12]，值得通過大量實(shí)驗(yàn)來深入研究。最近新發(fā)現(xiàn)的一些AKI的生物標(biāo)志物，比如中性粒細(xì)胞明膠酶 相 關(guān)脂 鈣 蛋白（Neutropil Gelatinase-Associated Lipocalin,NGAL），該類標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為研究熱應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中的腎臟提供了一種更為敏感和特異的方法，為我們對熱射病相關(guān)腎損傷的研究提供便利[13]。

2.1 電解質(zhì)紊亂 距今為止，許多實(shí)驗(yàn)都揭示了運(yùn)動性熱射病AKI患者的電解質(zhì)異常情況。Vanholder等人認(rèn)為體溫過高、高磷血癥、低鈣血癥、高鉀血癥和酸中毒是廣泛骨骼肌損傷患者的重要異常指標(biāo)[14]。Satirapoj 等人認(rèn)為低磷血癥、低鈉血癥、低鈣血癥和低鉀血癥在運(yùn)動性熱射病患者中非常常見[15]。Tucker等人也認(rèn)為在典型的熱射病患者中，幾乎所有病例中均出現(xiàn)低鈉血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥和低磷血癥[16]。

重度熱射病的初期就可以觀察到低磷血癥[17]。Satirapoj等人認(rèn)為低磷血癥是熱射病患者腎磷酸鹽丟失的結(jié)果[15]。而一過性低磷血癥和過度通氣在熱暴露的過程中可以直接刺激呼吸中樞，這在臨床上表現(xiàn)為呼吸加快[18]。

低鉀血癥在熱射病中也很常見，過去的研究顯示，鉀耗竭會導(dǎo)致過度通氣、熱相關(guān)出汗、低血容量和熱相關(guān)腎損傷。實(shí)驗(yàn)動物在腎缺血的初始階段就會從尿中排出大量的鉀[19]。大量報告也顯示大多數(shù)熱射病患者入院時就出現(xiàn)AKI，而且出現(xiàn)低鉀血癥的同時常常伴有高尿鎂，這可能是由于鉀的消耗使得腎臟對鎂離子的重吸收減少[20]。對于運(yùn)動性熱射病患者而言，體內(nèi)電解質(zhì)的異常會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子分布紊亂，細(xì)胞膜的通透性也會發(fā)生改變，并且，細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)集聚，會加速腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，從而造成腎損傷。

2.2 橫紋肌溶解癥 運(yùn)動性熱射病引起的非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解比較常見，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是AKI，發(fā)病率可高達(dá)50%，并且可能會危及生命[21]。在極端炎熱和潮濕的環(huán)境下或從事劇烈的體力活動后，伴隨著大量的橫紋肌溶解，很快即可引起AKI[22]，這是多種因素綜合作用的結(jié)果，包括直接腎小管毒性、循環(huán)血管收縮劑引起的缺血、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、抗利尿激素和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活躍等[23]。對于這種橫紋肌溶解癥的患者除了快速身體降溫外，最重要的就是迅速補(bǔ)充體液。然而，一旦腎損害加重，就需要腎臟替代治療來控制高鉀血癥、液體超載和尿毒癥[24，25]。只要沒有腎功能衰竭，這種橫紋肌溶解癥導(dǎo)致的AKI的預(yù)后通常是好的，患者的長期存活率接近80%，而且大多數(shù)患者通常都能完全恢復(fù)腎功能[26]。一項(xiàng)研究顯示橫紋肌溶解后的低鉀血癥可能會加速腎功能惡化，造成急性腎功能衰竭（Acute Renal Failure，ARF），該研究還認(rèn)為改善患者的低鉀血癥，可以預(yù)防橫紋肌溶解癥和ARF[27]。但是這一機(jī)制尚不明確，Knochel[28]等人推測，在運(yùn)動過程中，肌肉灌注量通常會增加，這和骨骼肌鉀的釋放有一定的關(guān)系，由于細(xì)胞中鉀的過度消耗，從而導(dǎo)致肌肉血液量的減少和橫紋肌溶解。

2.3 炎癥反應(yīng) 最近幾年的研究表明，熱暴露之后機(jī)體內(nèi)過度的炎癥反應(yīng)是多器官功能障礙的一項(xiàng)重要原因，而腎臟則是其中最易受累的臟器之一[29]。Hung[30]等人發(fā)現(xiàn)在熱射病動物模型中，熱暴露可引起循環(huán)中腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）等炎性因子水平升高，并伴有多個器官功能的損害。還有研究表明腎臟的系膜細(xì)胞和腎小管細(xì)胞也可以表達(dá)TNF-α和IL-6，它們是炎癥反應(yīng)中常見的細(xì)胞因子[31]。TNF-α不僅可以啟動炎癥反應(yīng)、刺激IL-6等炎性因子的釋放，并且能夠破壞腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的多糖包被，使得白細(xì)胞黏附力和血管通透性的增強(qiáng)。而 IL-6的水平則往往體現(xiàn)了疾病的嚴(yán)重程度[32，33]。Peng N[34]等人研究了熱暴露處理后的實(shí)驗(yàn)動物發(fā)現(xiàn)，這些動物的腎臟組織中髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、TNF-α、IL-6 水平仍持續(xù)升高，24 h 到達(dá)最高值，72 h后逐漸恢復(fù)正常，這和腎臟功能及形態(tài)損害的變化趨勢保持一致。這說明，中性粒細(xì)胞激活和TNF-α和IL-6過度表達(dá)是熱射病腎損傷的重要機(jī)制。

3 熱射病相關(guān)腎損傷的治療措施

3.1 液體復(fù)蘇治療 熱射病的患者具有相當(dāng)高的死亡率和較差的長期預(yù)后[35]。液體復(fù)蘇是所有熱射病患者需進(jìn)行的首要干預(yù)措施。正常人最大出汗速率為1.5 L/h，熱射病患者出汗率是正常人的2倍，造成脫水和電解質(zhì)流失，未經(jīng)治療的低血容量性休克可導(dǎo)致患者微血管灌注不足和缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能衰竭，而且體液的丟失量應(yīng)在24 h內(nèi)得到補(bǔ)充，總?cè)彼恳徛€(wěn)定地得到糾正，大約在第一個3～6 h內(nèi)補(bǔ)充患者總?cè)彼康囊话?，其余的在接下來?～9 h內(nèi)得到補(bǔ)充[36]。而且在液體復(fù)蘇治療中要密切監(jiān)測電解質(zhì)水平，這可以反過來指導(dǎo)液體復(fù)蘇的策略。研究還表明液體復(fù)蘇時晶體液要優(yōu)先于膠體液，而且過量的膠體液會導(dǎo)致DIC[37]。但是，也有研究顯示膠體液中的高滲羥乙基淀粉（Hydroxyethyl Starch，HES）的補(bǔ)液效果要優(yōu)于晶體液[38]。不同階段的復(fù)蘇策略對于熱射病預(yù)后起著決定性的作用，而且這些策略同樣因人而異。

3.2 腎臟替代治療 連續(xù)性腎臟替代療法（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）可以減少炎癥反應(yīng)，清除有毒代謝物，糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡紊亂，維持體內(nèi)平衡[39]。Chen GM[40]等人的一項(xiàng)回顧性研究分析了CRRT聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療對入院時、入院后第3、5、7天的體溫下降、存活率、血?dú)夥治觥⒀娊赓|(zhì)、酶及腎功能指標(biāo)等常規(guī)血液指標(biāo)和急性生理與慢性健康評分-2（Acute Physiology,Age and Chronic Health Evaluation -II，APACHE-II）的影響。結(jié)果顯示在接受CRRT治療的患者比只接受常規(guī)治療的患者的存活率要高得多。CRRT能更有效地降低體溫，抑制炎性級聯(lián)反應(yīng)，降低血清有毒代謝物濃度，更快地糾正水電解質(zhì)紊亂，減輕酸堿失衡，維持體內(nèi)平衡，降低死亡率。在嚴(yán)重?zé)嵘洳〉木戎沃邪l(fā)揮著不可替代的作用[41]。

4 小結(jié)與展望

隨著全球平均溫度的提高，熱射病的發(fā)病率和死亡率也在逐年上升，給個人和社會帶來了巨大的損失。長期暴露在炎熱的環(huán)境中，特別是戶外工作者，很容易增加患熱射病的風(fēng)險。雖然近些年來人們已經(jīng)開始重視熱射病，但是熱射病的診斷、病理生理學(xué)、危險因素、發(fā)病機(jī)制、治療和恢復(fù)等方面在科學(xué)界和醫(yī)療界仍存在許多爭議，仍然需要人們的不斷探索。