劉程林子, 吳耀欽, 黃恩澤, 徐瑞豐, 鄭鵬,2*

1.武漢科技大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院, 武漢 430065;2.武漢科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院, 武漢 430065

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2020年度報(bào)告數(shù)據(jù)顯示,每年死亡人數(shù)中超過六分之一是由癌癥導(dǎo)致，癌癥已成為全球第二大死因。隨著人們生活環(huán)境受到的污染越來越多，生活節(jié)奏逐漸加快，暴露在致癌因子下的幾率大大增加，人類癌癥的發(fā)病率逐年上升[1-2]。癌癥的惡化原因是細(xì)胞不受控制異常生長(zhǎng)，如果這種異常現(xiàn)象持續(xù)下去，可能導(dǎo)致腫瘤的增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，使死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。由于癌癥對(duì)人類健康構(gòu)成巨大威脅，幾十年來研究者們一直在使用各種方式來防止癌癥的增殖和擴(kuò)散。在癌癥的初期診療中，治療方案通常包括手術(shù)切除原發(fā)灶及其鄰近淋巴組織、放療或化療等[3]。然而多數(shù)情況下這些方法并不能完全消除癌細(xì)胞，也會(huì)造成部分正常組織細(xì)胞的損傷，給患者帶來更多傷害。鑒于此，一些能清除腫瘤細(xì)胞同時(shí)避免正常細(xì)胞受到損害的特異性抗癌藥物引起了科學(xué)研究者的廣泛關(guān)注[4]。

雙硫侖(安塔布司)是一種能夠抑制肝醛脫氫酶的活性從而治療酒精依賴的藥物[2]，于1951年被美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)正式批準(zhǔn)臨床使用[5]。20世紀(jì)70年代，研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)雙硫侖可以減緩腫瘤的生長(zhǎng)速度并且殺死腫瘤細(xì)胞。1993年，一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)清晰證明了雙硫侖可以抑制癌癥發(fā)展并延長(zhǎng)患者的生存期。目前雙硫侖已過專利期，使用專利的成本大大減少，而且它在臨床使用中報(bào)告的不良反應(yīng)極少，用藥風(fēng)險(xiǎn)很低[6-7]。根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證以及上述優(yōu)勢(shì)，雙硫侖正在被發(fā)掘作為一種新的抗癌藥物。迄今為止，研究得出參與雙硫侖治療癌癥的相關(guān)機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：蛋白酶體系統(tǒng)；腫瘤干細(xì)胞；腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制和細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)等[5, 8-11]。雖然雙硫侖的抗癌能力高，優(yōu)勢(shì)突出，但是它也有缺點(diǎn)，比如穩(wěn)定性較差，在體內(nèi)代謝迅速，血漿半衰期僅4 min，這些問題使其臨床適用性受到很大限制。目前研究人員嘗試采用各種措施來消除這些缺點(diǎn)的影響，包括使用特殊材料封裝雙硫侖、將雙硫侖搭載于新型納米材料以及提高雙硫侖利用率等[12-13]。另一方面截至目前，雙硫侖抗癌機(jī)制的具體情況尚未研究清楚。

本文中，我們首先簡(jiǎn)單概述了幾種最近報(bào)道的研究中已經(jīng)提出的雙硫侖抗癌機(jī)制，然后討論了它參與抑制癌癥發(fā)展不同階段起到的作用，最后總結(jié)了雙硫侖藥物應(yīng)用的最新進(jìn)展以及雙硫侖聯(lián)合多種藥物治療常見癌癥的潛在機(jī)會(huì)，以期為雙硫侖在抗癌藥物中的應(yīng)用研究提供參考。

1 雙硫侖抗癌的分子機(jī)制

1.1 雙硫侖能夠抑制乙醛脫氫酶活性

雙硫侖在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物對(duì)乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)有抑制作用，1950年起就作為一種治療酒精依賴的藥物而被廣泛使用[14-15]。在后來癌癥研究的進(jìn)程中，人們發(fā)現(xiàn)ALDH與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)[16]：高表達(dá)的ALDH作為一種腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells, CSC)的標(biāo)志物在多種惡性癌癥中均出現(xiàn)異常水平的表達(dá)，比如肝癌、骨癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和宮頸癌等。目前越來越多的證據(jù)表明，ALDH在腫瘤干細(xì)胞的增殖中起重要作用，高水平的ALDH有提高癌細(xì)胞持續(xù)增殖的能力，同時(shí)能夠促進(jìn)原發(fā)腫瘤中癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[17-18]。最初人們認(rèn)為雙硫侖是ALDH的抑制劑，后來實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雙硫侖并不直接抑制人細(xì)胞類型的ALDH活性，是其體內(nèi)的代謝產(chǎn)物S-甲基-N，N-二乙基硫代氨基甲酸酯亞砜(S-methyl-n, n-diethylthiocarbamate sulfoxide, DTC)抑制ALDH活性[19]。研究人員在實(shí)驗(yàn)中分別使用了ALDH抑制劑二乙氨基苯甲醛(diethylaminobenzaldehyde, DEAB)、含銅和無銅雙硫侖處理卵巢癌細(xì)胞后檢測(cè)ALDH水平，結(jié)果顯示雙硫侖對(duì)ALDH的抑制效果比DEAB要高，含銅離子的雙硫侖則比單獨(dú)的雙硫侖具有更強(qiáng)的抑制效果[10, 20-22]。而且由于雙硫侖對(duì)ALDH的抑制效果是不可逆的，所以盡管腫瘤干細(xì)胞在短期治療的環(huán)境下不一定能被完全殺死，但其細(xì)胞干性特征已經(jīng)被顯著的持續(xù)性抑制[23-24]。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)論證實(shí)雙硫侖能抑制ALDH減少腫瘤干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)程。

1.2 雙硫侖能夠提高細(xì)胞內(nèi)活性氧濃度

大量文獻(xiàn)證實(shí)，活性氧(active oxygen, ROS)參與腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展并起到了重要作用[25-26]。幾年前的一些研究表明ALDH是一種ROS清除劑，它具有降低氧化應(yīng)激和保護(hù)干細(xì)胞免受其毒害作用的能力[27]，結(jié)合之前一些關(guān)于ALDH的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以推測(cè)：雙硫侖-銅復(fù)合物可以通過抑制ALDH起到減少ROS的清除效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)雙硫侖處理使ROS的濃度迅速升高，以此抑制腫瘤干細(xì)胞的發(fā)展[28-29]，同時(shí)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[30]。這種情況下，癌細(xì)胞內(nèi)ROS濃度提升，會(huì)導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞周期異常和細(xì)胞凋亡等[31]，而且上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)進(jìn)程也會(huì)受到抑制[32]，這一系列影響使得雙硫侖的抗癌特性顯著。雙硫侖通過提高細(xì)胞內(nèi)ROS濃度殺死癌細(xì)胞的這一發(fā)現(xiàn)為雙硫侖作為抗癌藥物的應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

1.3 雙硫侖能夠調(diào)節(jié)NF-κB活性

細(xì)胞核因子kappa-B (nuclear factor kappa-B, NF-κB)蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，它是一種和免疫反應(yīng)密切相關(guān)的蛋白，同時(shí)它還與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[33]。2003年的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指出,雙硫侖可以抑制NF-κB蛋白活性，抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[34]。之后實(shí)驗(yàn)證實(shí)雙硫侖通過抑制蛋白酶體26S來抑制NF-κB蛋白活性[35]：雙硫侖抑制NF-κB核轉(zhuǎn)移和Smad4的表達(dá)，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Snail和Slug的下調(diào)，以此抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響EMT的進(jìn)程[36]。2014年的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示雙硫侖可以通過抑制NF-κB活性并且下調(diào)ERK/NF-κB/Snail通路來逆轉(zhuǎn)腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。上述多個(gè)研究結(jié)果均證明NF-κB不止和EMT有相關(guān)性，還影響腫瘤干細(xì)胞，因此雙硫侖可以作為一種雙重抑制劑：它既可以抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化來抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，也可以通過抑制癌癥干細(xì)胞的干性特征抑制其生長(zhǎng)[37]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，在酸性環(huán)境中雙硫侖/銅復(fù)合物能更有效地下調(diào)NF-κB蛋白水平[38-39]，而腫瘤微環(huán)境正是一種偏酸性環(huán)境，這更有利于雙硫侖在腫瘤組織中發(fā)揮作用。

1.4 雙硫侖作為蛋白酶體抑制劑的抗癌作用

蛋白酶體途徑是細(xì)胞中將蛋白質(zhì)合成中錯(cuò)誤折疊或者其他蛋白質(zhì)降解的主要途徑。已有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，雙硫侖可以有效抑制蛋白酶體活性，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，并且從實(shí)驗(yàn)中人們發(fā)現(xiàn)，雙硫侖可以靶向蛋白酶體，減少天然腫瘤抑制蛋白(如p27和Bax等)的降解，使其積累起到抑制腫瘤生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，這可能是雙硫侖能有效抗癌的原因之一。由于雙硫侖會(huì)與銅離子螯合形成復(fù)合物，而癌組織的銅離子水平較正常組織偏高，因此雙硫侖可以通過螯合銅離子靶向聚集在腫瘤組織以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞蛋白酶體活性的效果，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。抑制蛋白酶體起到抗癌效果的這一方向有極大的應(yīng)用潛力，適合進(jìn)一步探索該方法的具體機(jī)制開展應(yīng)用研究。

1.5 雙硫侖靶向NPL4產(chǎn)生抗癌作用

NPL4是一種雙硫侖作用于腫瘤抑制的分子靶標(biāo)，同時(shí)也是p97分離酶的銜接因子，它是多種蛋白質(zhì)和應(yīng)激反應(yīng)途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，特別是由于癌細(xì)胞的代謝速度異于正常細(xì)胞，就更加依賴NPL4/p97途徑降解剩余的廢棄蛋白質(zhì)。2017年Skrott等[40]提出了一種雙硫侖的抗癌機(jī)制：雙硫侖作用于NPL4來抑制NPL4/p97途徑降解蛋白起到抗癌的作用。該文章指出，雙硫侖體內(nèi)代謝產(chǎn)物與銅離子形成的復(fù)合物CuET促進(jìn)NPL4蛋白凝結(jié)并與p97蛋白緊密結(jié)合，使癌細(xì)胞內(nèi)p97降解蛋白質(zhì)的功能受到影響，導(dǎo)致大量廢棄蛋白在胞內(nèi)聚集，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。已有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)雙硫侖的代謝產(chǎn)物與銅離子形成的復(fù)合物CuET，在腫瘤細(xì)胞中聚集并且麻痹p97/NPL4依賴蛋白，導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein reaction, UPR)和熱休克反應(yīng)(heat shock response, HSR)。這些毒性應(yīng)激反應(yīng)改變了癌細(xì)胞內(nèi)p97依賴蛋白的降解過程?？偟膩碚f，雙硫侖通過阻止細(xì)胞處置廢棄蛋白達(dá)到消除癌細(xì)胞的目的[41]，而且雙硫侖體內(nèi)代謝產(chǎn)物可以通過靶向蛋白酶體上游的NPL4蛋白來抑制蛋白酶體/poly-Ub蛋白降解途徑[42]。雖然NPL4/p97通路對(duì)正常細(xì)胞新陳代謝也很重要，但由于腫瘤組織中的銅含量比正常組織高，雙硫侖和銅離子的螯合作用使其對(duì)腫瘤組織具有天然趨向性，它的代謝產(chǎn)物也會(huì)主要集中在腫瘤組織，可減少對(duì)正常組織的傷害，這一特點(diǎn)正是雙硫侖的臨床應(yīng)用潛力巨大的原因之一。

1.6 雙硫侖抑制DNMT活性

DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase, DNMT)在細(xì)胞中催化甲基轉(zhuǎn)移至基因啟動(dòng)子的CpG島，它在癌細(xì)胞中高度活躍，直接導(dǎo)致癌細(xì)胞中與腫瘤抑制相關(guān)的基因表達(dá)異常。用DNMT抑制劑抑制DNMT活性可以使腫瘤抑制相關(guān)蛋白重新表達(dá)。在正常細(xì)胞中，DNMT1蛋白水平是受到嚴(yán)格控制的，其中在細(xì)胞周期G1期蛋白水平最低。但是在癌細(xì)胞中嚴(yán)格受控的DNMT1蛋白水平被破壞，癌細(xì)胞整個(gè)細(xì)胞周期內(nèi)DNMT1蛋白水平的穩(wěn)定性增加，持續(xù)保持高水平[43]。之前的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)雙硫侖通過催化半胱氨酸巰基反應(yīng)抑制ALDH[44]，因此人們推測(cè)雙硫侖可能通過類似方式影響半胱氨酸來干擾DNMT1的催化活性。之后的研究證明了這一推論，雙硫侖確實(shí)可以作為DNMT抑制劑：雙硫侖通過抑制DNMT1作為DNA去甲基化劑，從表觀遺傳學(xué)上調(diào)控癌細(xì)胞蛋白的表達(dá)[45]。由此可以預(yù)測(cè)未來雙硫侖通過表觀遺傳治療癌癥的策略是有可行性的。

1.7 雙硫侖上調(diào)免疫原性細(xì)胞死亡

免疫原性細(xì)胞死亡(death of immune prototypical cells, ICD)是指在藥物刺激下細(xì)胞從非免疫原性細(xì)胞向免疫原性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程，它能在體內(nèi)引發(fā)抗腫瘤免疫作用[46]。免疫原性死亡的腫瘤細(xì)胞在表面分泌多種細(xì)胞因子并表達(dá)多種信號(hào)分子刺激免疫細(xì)胞識(shí)別和攻擊其微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，例如將樹突細(xì)胞(dendritic cells, DC)募集到腫瘤病變組織并促進(jìn)其免疫功能。同時(shí)，它通過募集和激活抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cells, APC)來產(chǎn)生腫瘤特異性T細(xì)胞應(yīng)答，達(dá)到消除腫瘤細(xì)胞的效果[47]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，雙硫侖可以通過上調(diào)位于細(xì)胞膜表面的ICD相關(guān)分子CRT蛋白的表達(dá)水平作為ICD誘導(dǎo)劑。因?yàn)镃RT在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的ICD中起著非常重要的作用，并且它是在細(xì)胞膜表面高表達(dá)的膜內(nèi)蛋白，所以它可以被APC識(shí)別為細(xì)胞毒性標(biāo)記物[9]。雙硫侖處理后細(xì)胞CRT蛋白水平增加，這意味著它可以募集更多特異T細(xì)胞來攻擊腫瘤細(xì)胞并利用免疫原性抗癌作用發(fā)揮作用。這一機(jī)制顯示雙硫侖除了藥物的直接作用外，還可以通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)參與抗癌作用。

2 雙硫侖在藥物中的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 雙硫侖和順鉑聯(lián)合用藥

順鉑是一種用于治療癌癥的非特異性一線抗癌藥物，它具有細(xì)胞毒性，通過與核DNA結(jié)合引起交聯(lián)破壞DNA的功能，從而干擾正常DNA復(fù)制機(jī)制[48]。它在癌癥化學(xué)療法的治療中起關(guān)鍵作用，是臨床上用于癌癥治療的常用藥物。然而由于長(zhǎng)期用藥，腫瘤細(xì)胞通常對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性，一些腫瘤細(xì)胞甚至對(duì)順鉑不敏感，而且順鉑毒性較大導(dǎo)致其對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷，研究人員一直在尋找可以與順鉑聯(lián)用以提高藥效的藥物。雙硫侖可以通過抑制ALDH的活性來靶向抑制細(xì)胞系中的腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)，研究人員嘗試用雙硫侖和順鉑聯(lián)合應(yīng)用來治療乳腺癌，他們發(fā)現(xiàn)雙硫侖的參與提高了順鉑的特異性[10]，雙硫侖與順鉑對(duì)乳腺癌細(xì)胞的協(xié)同作用很好地解決了乳腺癌細(xì)胞順鉑耐藥的問題。同時(shí)由于雙硫侖的參與，順鉑的利用效率明顯提高，使它可以在較低濃度下產(chǎn)生相同的抗癌效果。在臨床治療中，減少順鉑的使用能夠減輕對(duì)正常細(xì)胞的損傷。而且在相同劑量的順鉑治療下，雙硫侖對(duì)ALDH不可逆的抑制效果可延長(zhǎng)藥物有效時(shí)間并延長(zhǎng)治療時(shí)間。雙硫侖與順鉑的作用機(jī)制不同，兩種藥物聯(lián)合使用可起到雙途徑抗癌作用[21, 49-50]，這一應(yīng)用具有廣闊的發(fā)展前景。

2.2 雙硫侖和DHA聯(lián)合用藥

二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)是大腦皮層、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜的重要組成部分。研究人員通過大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DHA具有殺死腫瘤細(xì)胞的能力，而且其衍生物產(chǎn)生的毒性更大，殺死癌細(xì)胞的能力更強(qiáng)。根據(jù)這一特性，DHA現(xiàn)已被用作臨床輔助治療癌癥的抗癌藥物[51-52]。但是由于大多數(shù)抗癌藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也有毒性，因此迫切需要與其一起使用毒性較小的抗癌藥物。研究人員分別用雙硫侖和DHA處理腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)的雙硫侖和DHA相比，用雙硫侖和DHA共同處理可以誘導(dǎo)更多的癌細(xì)胞死亡并且可以抑制體外和體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。針對(duì)其抗癌機(jī)制的研究表明，雙硫侖能有效增強(qiáng)DHA誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化應(yīng)激，同時(shí)DHA能夠增強(qiáng)雙硫侖誘導(dǎo)的癌癥模型中腫瘤干細(xì)胞的抑制，表明腫瘤干細(xì)胞的抑制是由雙硫侖和DHA的聯(lián)合產(chǎn)生的抗癌作用[53]。DHA和雙硫侖可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)以更有效地殺死癌細(xì)胞，這種協(xié)同作用通過增強(qiáng)細(xì)胞氧化應(yīng)激和抑制癌細(xì)胞干性以達(dá)到抗癌目的，未來針對(duì)這兩種藥物的聯(lián)用可以進(jìn)一步提高DHA作為抗癌藥物的效果。

3 雙硫侖在醫(yī)藥材料中的研究進(jìn)展

雙硫侖抗癌效果較好且成本低、毒害低，但也存在缺點(diǎn)：在生理?xiàng)l件下雙硫侖極不穩(wěn)定，如酸性胃環(huán)境中雙硫侖會(huì)快速降解，抗癌的有效成分容易失效，而且雙硫侖的血漿半衰期低于4 min，在體內(nèi)代謝速度快，這使得雙硫侖有效發(fā)揮作用的時(shí)間非常短[12]。因此，研究人員認(rèn)為有必要采用特殊方法處理雙硫侖以延長(zhǎng)其在體內(nèi)的作用時(shí)間。納米材料技術(shù)近幾十年來穩(wěn)步發(fā)展，對(duì)于藥物開發(fā)是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，而且它已廣泛應(yīng)用于多種類型藥物的制藥應(yīng)用，其中也包括癌癥治療藥物[54-60]，它也是提高不溶性藥物溶解度和生物利用度最常用的方法之一。聚合物納米粒子(polymer nanoparticles, NPs)對(duì)新型藥物傳遞系統(tǒng)(drug delivery system, DDs)的顯著優(yōu)勢(shì)在于其優(yōu)異的生物相容性、傳遞效率和生物利用率等。聚合物納米粒子的主要優(yōu)勢(shì)是它們的納米級(jí)尺寸，它可以進(jìn)入或注入細(xì)胞膜、血管及血管壁等身體不同部位的通道，運(yùn)送藥物到其目標(biāo)部位[61]。根據(jù)這一特點(diǎn)，研究人員考慮將雙硫侖裝載到納米粒子上。由于納米粒子特殊理化特性和膠體穩(wěn)定性，裝載其上的雙硫侖在體內(nèi)的穩(wěn)定性增強(qiáng)，并可以通過內(nèi)吞作用進(jìn)入癌細(xì)胞后釋放藥物產(chǎn)生藥效。針對(duì)體內(nèi)和體外癌細(xì)胞的相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，裝載于聚合物納米離子的雙硫侖比游離藥物有更強(qiáng)的抗癌作用[62]。然而由于專利問題，傳統(tǒng)常用的納米材料技術(shù)成本一直較高，這使得納米材料裝載藥物的成本增加[62]。2018年Chen等[42]提出了一種制備納米粒子的新方法，該方法考慮到雙硫侖的代謝產(chǎn)物是發(fā)揮抗癌作用的關(guān)鍵，因此將金屬離子銅與雙硫侖的代謝產(chǎn)物Cu(DDC)2的復(fù)合物直接用于制備藥物。Cu(DDC)2-NPs在血清中的穩(wěn)定性可長(zhǎng)達(dá)72 h，制備完成的藥物納米顆粒也可在室溫下儲(chǔ)存至少1個(gè)月。該方法簡(jiǎn)便有效，可生成藥物濃度高、負(fù)載效率高且理化性質(zhì)理想的Cu(DDC)2-NPs，解決了雙硫侖在抗癌治療中的轉(zhuǎn)運(yùn)傳遞問題。此外，有研究人員將雙硫侖、順鉑與2個(gè)納米粒子一同結(jié)合制成納米藥物，將聯(lián)合用藥和納米材料兩種策略結(jié)合，大大提高了藥物的使用效率[50]。

4 展望

一直以來，癌癥都是醫(yī)學(xué)界備受關(guān)注的重點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的傳統(tǒng)治療方法并不能完全治愈，而且對(duì)患者的身體心理以及經(jīng)濟(jì)條件都是極大的考驗(yàn)。而新藥的開發(fā)一般需要大量的成本和時(shí)間、多次臨床試驗(yàn)，而且還需要相關(guān)部門的嚴(yán)格審批才能進(jìn)入市場(chǎng)，過程繁瑣。目前，研究人員大多考慮從已獲批準(zhǔn)的藥物中尋找抗癌藥物，并對(duì)其抗癌機(jī)制展開研究。

雙硫侖的抗癌機(jī)制非常復(fù)雜，目前的研究結(jié)果顯示這是由于多種途徑同時(shí)起作用：①雙硫侖在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物抑制腫瘤細(xì)胞ALDH產(chǎn)生；②抑制癌細(xì)胞內(nèi)ROS清除途徑使其大量積累而導(dǎo)致細(xì)胞損傷；③抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響細(xì)胞增殖；④抑制蛋白酶體并在癌細(xì)胞中積累廢棄蛋白質(zhì)以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；⑤通過促進(jìn)NPL4蛋白的凝固和結(jié)合來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解，從而對(duì)p97蛋白起到降解作用；⑥抑制DNMT的功能，DNMT作為DNA甲基化水平調(diào)節(jié)的重要組成，被抑制后增強(qiáng)腫瘤抑制水平；⑦誘導(dǎo)進(jìn)行ICD，刺激T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，并通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)參與來增加抗癌作用等。這些機(jī)制本身都是正常細(xì)胞中存在的代謝途徑，雙硫侖代謝產(chǎn)物螯合銅等金屬離子的特性使其具有抗癌趨向性，使這些調(diào)節(jié)作用更多發(fā)生在銅離子含量高的腫瘤組織中，從而提高雙硫侖對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性。這正是目前研制抗癌藥物所追求的：產(chǎn)生抗癌效果同時(shí)避免損傷正常細(xì)胞。

聯(lián)合用藥是目前臨床用藥的常用方法。順鉑是臨床治療中常用的化學(xué)治療劑之一，作為廣譜抗癌藥物，順鉑通過與DNA結(jié)合而引起交聯(lián)從而破壞DNA的功能，擾亂細(xì)胞周期并抑制細(xì)胞的有絲分裂。為了提高特異性，將順鉑和雙硫侖共同裝載到納米顆粒上用于聯(lián)合治療，當(dāng)雙硫侖-順鉑納米顆粒進(jìn)入人體時(shí)，雙硫侖的代謝產(chǎn)物螯合銅離子，作用于腫瘤組織，同時(shí)可將順鉑帶入腫瘤組織。實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，雙硫侖可以提高順鉑的療效，在雙硫侖的作用下，較少的順鉑也可以發(fā)揮良好的抗癌作用，這意味著藥物毒害作用的降低。此外，雙硫侖在人體內(nèi)的穩(wěn)定性差，裝載到納米顆粒后，微粒通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞后，大大降低了藥物在體內(nèi)運(yùn)輸中的損失。

作為一種臨床使用數(shù)十年的藥物，雙硫侖的許多優(yōu)點(diǎn)使其具有新型抗癌藥物的巨大潛力，如①無毒；②疏水性足以穿過血腦屏障，可作用于腦腫瘤，可應(yīng)用范圍廣；③幾乎不可能誘發(fā)腫瘤；④專利期已過，成本較低；⑤有專門定位腫瘤的趨勢(shì)，并且與其他藥物具有協(xié)同活性等。以上特點(diǎn)讓其有潛力成為一種優(yōu)秀的抗癌藥物。

本綜述總結(jié)了雙硫侖在抗癌能力和應(yīng)用方面的研究進(jìn)展。盡管目前對(duì)雙硫侖的了解仍然不夠全面，但基于某些分子機(jī)制的研究來開發(fā)應(yīng)用也是可行的。雙硫侖通過多種機(jī)制參與癌癥的治療過程，多種途徑共同作用使其成為一種有前景的藥物。另一方面，雙硫侖的藥物制備細(xì)節(jié)在很大程度上影響治療效果，通過對(duì)雙硫侖的特殊處理和與其他抗癌藥物的組合使用可以改善治療效果。本文探討了雙硫侖的研究以及其抗癌治療的具體機(jī)制，為雙硫侖的抗癌作用研究和未來的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。