蔡金樂(lè)，雷愛(ài)弟

偏頭痛屬于臨床較為常見(jiàn)原發(fā)性頭痛之一，主要指患者自覺(jué)頭顱上半部（即眉弓、耳輪上緣及枕外隆突連線以上）存在疼痛感，多見(jiàn)于中青年以及女性群體［1］。本病主要臨床表現(xiàn)包括頭部脹痛、刺痛及抽痛等（多為偏側(cè)），可伴隨程度不一的眩暈或嘔吐癥狀。臨床目前針對(duì)偏頭痛尚未研制出針對(duì)性特效藥物，僅予以藥物（如托吡酯片）緩解疼痛急性發(fā)作等對(duì)癥治療，但該類藥品對(duì)患者焦慮癥狀無(wú)明顯改善作用，因此探索科學(xué)有效的聯(lián)合用藥方案成為臨床學(xué)者研究的重點(diǎn)問(wèn)題。文拉法辛屬于5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑，目前在臨床存在抑郁癥等情感障礙的患者治療中廣泛應(yīng)用［2］。本研究采用托吡酯滴定聯(lián)合文拉法辛方案治療慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者，深入解析聯(lián)合用藥的臨床效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年12 月—2020 年6 月廈門市第五醫(yī)院收治的146 例慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者作為觀察對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和聯(lián)合組，各73例。常規(guī)組患者中男17 例，女56 例；年齡36～59 歲，平均（47.6±3.2）歲；病程1～14 月，平均（7.53±1.24）月。聯(lián)合組患者中男18 例，女55 例；年齡37～58 歲，平均（47.5±3.2）歲；病程2～13 月，平均（7.48±1.26）月。2 組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)［3］：（1）符合慢性偏頭痛臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)相關(guān)檢查確診；（2）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分≥14 分；（3）知情同意加入本次研究；（4）治療前未服用止痛藥物及抗焦慮藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；（2）合并其他精神疾病者；（3）存在惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病者；（4）對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；（5）妊娠期或哺乳期婦女。本研究經(jīng)廈門市第五醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 常規(guī)組：托吡酯片（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格：25 mg/片）口服，第1周25 mg/次，1 次/d；第2 周25 mg/次，2 次/d；第3 周2次/d，早1 次25 mg、晚1 次75 mg；第4 周50 mg/次，2 次/d。隨后結(jié)合患者偏頭痛癥狀改善情況繼續(xù)加量（最大劑量控制在200 mg/d 以內(nèi)）：第5 周2 次/d，早1 次50 mg、晚1 次75 mg；第6 周100 mg/次，2 次/d?；颊咧委熎陂g若自覺(jué)偏頭痛癥狀明顯減輕，則維持有效劑量繼續(xù)服用，治療持續(xù)6個(gè)月。聯(lián)合組：患者服用托吡酯片治療的同時(shí)，給予鹽酸文拉法辛膠囊（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980051，規(guī)格：25 mg/粒）口服，75 mg/次，1 次/d。治療持續(xù)6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）頭痛程度及每月頭痛發(fā)作天數(shù)。分別于治療前及治療后3、6 個(gè)月采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）［4］對(duì)患者頭痛癥狀進(jìn)行評(píng)分，其中0 分為無(wú)痛感，10 分為劇痛難忍；統(tǒng)計(jì)2 組每月頭痛發(fā)作天數(shù)。（2）焦慮癥狀及睡眠質(zhì)量改善情況。分別于治療前及治療后3、6 個(gè)月采用HAMA 對(duì)患者心理狀態(tài)實(shí)施評(píng)估，該量表包括14 個(gè)項(xiàng)目，采用5 級(jí)評(píng)分法（0～4 分），0 分為無(wú)癥狀、1 分為輕、2 分為中等、3 分為重、4 分為極重，分值越大表示患者焦慮癥狀越嚴(yán)重。睡眠質(zhì)量采用匹茲堡睡眠指數(shù)量表（PSQI）評(píng)價(jià)，得分越高表示患者睡眠質(zhì)量越差［5］。（3）臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)治療后頭痛癥狀基本消失，頭痛發(fā)作天數(shù)減少超過(guò)75%為顯效；患者頭痛癥狀部分緩解，頭痛發(fā)作天數(shù)減少50%為好轉(zhuǎn)；頭痛癥狀未有顯著緩解甚至加重為無(wú)效?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。（4）生命質(zhì)量。分別于治療前及治療后3、6 個(gè)月采用偏頭痛特異性生命質(zhì)量問(wèn)卷V2.1（MSQV2.1）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，主要包括功能限制、功能喪失、情感功能及總分，分值越低表示患者生命質(zhì)量越佳［6］。（5）觀察2 組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 頭痛程度及每月頭痛發(fā)作天數(shù) 治療前2 組患者VAS 評(píng)分及每月頭痛發(fā)作天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3、6 個(gè)月聯(lián)合組VAS 評(píng)分及每月頭痛發(fā)作天數(shù)少于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后2 組患者VAS 評(píng)分及每月頭痛發(fā)作天數(shù)比較（）

2.2 焦慮癥狀及睡眠質(zhì)量改善情況 治療前2 組患者HAMA、PSQI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3、6 個(gè)月聯(lián)合組HAMA、PSQI 評(píng)分低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2 組患者焦慮癥狀及睡眠質(zhì)量改善情況比較（，分）

2.3 臨床療效 聯(lián)合組患者治療總有效率為95.89%，高于常規(guī)組的83.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.018，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療后2 組患者臨床療效比較 ［例（%）］

2.4 生命質(zhì)量 治療前2 組患者功能限制、功能喪失、情感功能維度評(píng)分及MSQV2.1 總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3、6 個(gè)月聯(lián)合組功能限制、功能喪失、情感功能維度評(píng)分及MSQV2.1 總分低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后2 組患者M(jìn)SQV2.1 各維度及總分比較（，分）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 常規(guī)組患者用藥后不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.96%，與聯(lián)合組的15.07%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.545，P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

偏頭痛具體發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，一般是指顱內(nèi)透明結(jié)構(gòu)感受器等受到外界諸多因素刺激后，經(jīng)痛覺(jué)神經(jīng)傳遞至大腦皮質(zhì)，從而誘發(fā)頭痛癥狀［7］。本病具有發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、容易反復(fù)發(fā)作且致殘率高等特點(diǎn)。偏頭痛患者常容易伴隨焦慮癥狀及睡眠障礙，考慮原因可能為：（1）持續(xù)性頭痛屬于一種負(fù)性刺激，再加上反復(fù)發(fā)作、病情遷延不愈，會(huì)給患者造成巨大的心理壓力；（2）二者具有共同的誘發(fā)因素（包括環(huán)境、內(nèi)分泌以及精神因素等）；（3）二者均存在神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺等）紊亂情況；（4）焦慮癥狀會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)中樞敏化程度增加。焦慮癥狀持續(xù)加重又會(huì)導(dǎo)致患者入睡時(shí)間延長(zhǎng)、睡眠時(shí)間縮短、睡眠效率低且主觀睡眠質(zhì)量差，睡眠質(zhì)量欠佳則會(huì)進(jìn)一步加重患者偏頭痛癥狀［8］。三者互為因果、相互影響，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致患者本人存在巨大的精神壓力、也給其家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故臨床開(kāi)展積極探索科學(xué)有效的治療方案。

托吡酯片治療慢性偏頭痛的作用機(jī)制為：（1）本藥品可對(duì)鈉離子通道的激活形成抑制；（2）還能夠阻斷電壓門鈣離子通道（具有時(shí)間依賴性），使得γ 氨基丁酸（GABA）介導(dǎo)的氯離子流增加，提高患者偏頭痛發(fā)作的閾值；（3）并對(duì)谷氨酸（Glu）介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，從而抑制神經(jīng)的興奮性，減少患者偏頭痛發(fā)作頻率；（4）其還可對(duì)三叉神經(jīng)血管的信號(hào)傳導(dǎo)起到調(diào)節(jié)作用［9-10］。盡管有研究指出，文拉法辛可作為偏頭痛預(yù)防用藥，但本藥品更側(cè)重于改善慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者的焦慮抑郁狀態(tài)，對(duì)其偏頭痛癥狀能夠起到一定緩解作用，但效果稍差［11］。梁軍利等［9］學(xué)者研究指出，托吡酯與文拉法辛聯(lián)合用藥能夠有效減少慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者頭痛發(fā)作天數(shù)，促使其偏頭痛疼痛程度減輕，并改善患者睡眠質(zhì)量，有助于其生活質(zhì)量提高；且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率少、用藥安全性良好。本研究結(jié)果顯示，治療后3、6 個(gè)月聯(lián)合組VAS 評(píng)分及每月頭痛發(fā)作天數(shù)少于常規(guī)組，分析原因可能為托吡酯片能夠有效降低患者神經(jīng)元的興奮性，減少其皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制情況發(fā)生，并對(duì)腦血管痙攣起到良好改善作用，從而減輕患者頭痛癥狀；再配合具有明確雙通道抗焦慮抑郁作用的藥物文拉法辛，能夠通過(guò)緩解焦慮情緒以促使患者偏頭痛癥狀進(jìn)一步改善。本研究中，治療后3、6 個(gè)月聯(lián)合組HAMA、PSQI 評(píng)分低于常規(guī)組，但2組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，充分說(shuō)明二者合用時(shí)，能夠有效減弱或消除偏頭痛與焦慮癥狀的因果及雙向關(guān)系，開(kāi)展具有針對(duì)性的治療，最終達(dá)到合理控制病情的目的；同時(shí)具有較高的用藥安全性。

綜上所述，針對(duì)慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者選擇托吡酯滴定聯(lián)合文拉法辛方案開(kāi)展治療，具有顯著療效，不僅能夠有效緩解其偏頭痛癥狀，減少頭痛發(fā)作天數(shù)，還能改善患者焦慮情緒，促使其睡眠質(zhì)量提高，從而有助于降低MSQV2.1 評(píng)分；且聯(lián)合用藥不會(huì)過(guò)多增加藥物不良反應(yīng)，安全性相對(duì)較高。本研究不足之處：樣本量較少，療效缺乏客觀性指標(biāo)等。今后臨床可擴(kuò)大樣本量，引用客觀合理的療效指標(biāo)，并觀察用藥后不良反應(yīng)，進(jìn)一步探討托吡酯滴定與文拉法辛聯(lián)合用藥方案對(duì)于慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者的意義。