林春顏，鄧宇春

癲癇俗稱“羊癲瘋”，是一種臨床常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要是由于腦部神經(jīng)元發(fā)生高度同步化的異常放電現(xiàn)象導(dǎo)致，其致病源因十分復(fù)雜，臨床中以不同體征和癥狀所形成的一種短暫性、刻板性、發(fā)作性的表現(xiàn)稱為癲癇發(fā)作［1］。有研究顯示，臨床上超過(guò)1/5 的癲癇患者為難治性癲癇，會(huì)嚴(yán)重影響患者的正常生活與工作［2］。目前臨床常采用藥物治療癲癇，而常用藥物有很多，由于個(gè)體差異較大，用藥不存在最好、最快或最有效，因此，除了常用非處方藥之外，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的年齡、性別、發(fā)作頻率、藥物不良反應(yīng)、價(jià)格等因素綜合給藥。相關(guān)研究表明，對(duì)于癲癇患者而言，聯(lián)合給藥往往更為科學(xué)合理且治療效果優(yōu)于單獨(dú)給藥，如單獨(dú)應(yīng)用莫拉三嗪片雖有明顯抗癲癇效果，卻有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率［3］。本研究旨在分析托吡酯片聯(lián)合拉莫三嗪片治療癲癇的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月—2021 年6 月福建省龍巖人民醫(yī)院收治的癲癇患者84 例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)基因性全面性癲癇臨床診治實(shí)踐指南》中關(guān)于癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)過(guò)臨床相關(guān)檢查進(jìn)一步確診；（2）年齡＞18 歲；（3）近2 周內(nèi)沒(méi)有服用過(guò)抗癲癇藥物；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所使用藥物不耐受；（2）合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變或先天性代謝障礙；（3）存在酒精依賴；（4）合并精神類疾病無(wú)法配合本研究。按照治療方式的不同，將患者分為對(duì)照組（42 例，采用拉莫三嗪片治療）和觀察組（42 例，采用托吡酯片聯(lián)合拉莫三嗪片治療）。對(duì)照組中男28 例，女14 例；年齡20～61 歲，平均（38.49±5.82）歲；病程1～12 年，平均（5.47±1.86）年。觀察組中男24 例，女18 例；年齡21～59 歲，平均（37.36±5.16）歲；病程1～11 年，平均（5.25±1.77）年。2 組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)福建省龍巖人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批通過(guò)，患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用拉莫三嗪片（三金集團(tuán)湖南三金制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050596，25 mg/片）治療，25 mg/次，1 次/d，治療2 周后根據(jù)患者病情調(diào)整劑量為50 mg/次，1 次/d。觀察組采用托吡酯片（西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555，25 mg/片）聯(lián)合拉莫三嗪片治療，其中拉莫三嗪片服用方式和劑量與對(duì)照組相同，托吡酯片于餐后半小時(shí)服用，1 次/d，初始劑量為25 mg，之后根據(jù)患者病情調(diào)整劑量和次數(shù)，劑量范圍為50～300 mg/d。所有患者治療1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)（1）臨床療效：臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：治療后癲癇發(fā)作頻率下降75%以上且發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯縮短；有效：治療后癲癇發(fā)作頻率下降50%以上且發(fā)作持續(xù)時(shí)間有所縮短；無(wú)效：治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至有加重傾向?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間：統(tǒng)計(jì)患者治療前后癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間。（3）血清學(xué)指標(biāo)〔包括白介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）〕：分別于治療前、后采集患者空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，然后置于-20 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-2、TNF-α、NSE，采用放射免疫分析法測(cè)定血清IGF-1。（4）認(rèn)知功能評(píng)分：分別于治療前、后采用洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)定量表（LOTCA）評(píng)估患者認(rèn)知功能［5］，其內(nèi)容包括視運(yùn)動(dòng)組織、定向力、知覺(jué)和思維運(yùn)作，共20 項(xiàng)，評(píng)分越高表示患者認(rèn)知功能越好。（5）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嗜睡或失眠、惡心嘔吐、頭痛頭暈、皮疹。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為92.86%，高于對(duì)照組的78.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.140，P=0.007）。見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）］

2.2 癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間 2 組治療前癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組，癲癇持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組治療后癲癇發(fā)作頻率分別低于本組治療前，癲癇持續(xù)時(shí)間分別短于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組癲癇發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間比較（）

2.3 血清學(xué)指標(biāo) 2 組治療前IL-2、TNF-α、NSE、IGF-1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后IL-2、TNF-α、NSE 低于對(duì)照組，IGF-1 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組治療后IL-2、TNF-α、NSE 分別低于本組治療前，IGF-1 分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組血清學(xué)指標(biāo)比較（）

2.4 LOTCA 評(píng)分 2 組治療前視運(yùn)動(dòng)組織、定向力、知覺(jué)、思維運(yùn)作評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后視運(yùn)動(dòng)組織、定向力、知覺(jué)、思維運(yùn)作評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、觀察組治療后視運(yùn)動(dòng)組織、定向力、知覺(jué)、思維運(yùn)作評(píng)分分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組LOTCA 評(píng)分比較（，分）

2.5 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，對(duì)照組為19.05%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.907，P=0.446）。見(jiàn)表5。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

癲癇是由大腦皮質(zhì)神經(jīng)元異常放電所導(dǎo)致的慢性腦功能障礙，患者主要表現(xiàn)為間歇性的感覺(jué)、意識(shí)、認(rèn)知和行為異常，具體表現(xiàn)形式因人而異［6］。目前臨床治療癲癇主要采用藥物方式，但很多患者因?yàn)椴〕梯^長(zhǎng)，導(dǎo)致藥物治療時(shí)間較長(zhǎng)，藥效逐漸下降，無(wú)法良好控制病情。有研究表明，如果患者病程超過(guò)2年，則一直沿用的藥物治療方式或劑量效果不理想，尤其對(duì)于難治性癲癇，因此，根據(jù)患者的實(shí)際情況科學(xué)合理地選用藥物是相關(guān)醫(yī)療從業(yè)者的主要工作方向。

拉莫三嗪片是一種電壓敏感的鈉離子通道阻滯藥物，具有抑制反復(fù)放電、增強(qiáng)神經(jīng)元膜穩(wěn)定性的作用，同時(shí)通過(guò)控制具有興奮性的氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)定突觸前膜，從而發(fā)揮抗癲癇的效果。托吡酯片是一種廣譜新型藥物，主要是利用氨基磺酸酯取代單糖所產(chǎn)生的一種抗癲癇藥物，有增加氯離子內(nèi)流的效果，對(duì)海人藻酸所接到的局部電流具有明顯阻斷效果［7］，且能夠通過(guò)對(duì)紅藻氨酸和谷氨酸受體的拮抗來(lái)起到有效降低腦部異常放電的作用，以實(shí)現(xiàn)降低癲癇發(fā)作頻率、縮短持續(xù)時(shí)間的目的，但臨床中如果要單獨(dú)用藥，則需要充分考慮其安全性，因?yàn)樵撍幬镩L(zhǎng)期服用會(huì)引起腎功能受損，所以要更加注意用藥劑量［8］。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，且觀察組治療后癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組、癲癇持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，可見(jiàn)聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單獨(dú)用藥，這可能是因?yàn)閮煞N藥物均有減少鈉離子內(nèi)流的作用，能夠通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸來(lái)增加人體神經(jīng)元的穩(wěn)定性，聯(lián)合使用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，共同起到抑制神經(jīng)元持續(xù)放電的作用，從而降低癲癇發(fā)作頻率，縮短癲癇持續(xù)時(shí)間。

有研究表明，NSE 與IGF-1 可反映人體腦損傷程度，而IL-2、TNF-α 與癲癇病情嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性［9］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IL-2、TNF-α、NSE 低于對(duì)照組，IGF-1 高于對(duì)照組，這可能是因?yàn)橥羞刘テ谶M(jìn)入人體后具有選擇性阻斷電壓依賴鈉離子通道的作用，聯(lián)合拉莫三嗪片后可降低患者血清IL-2、TNF-α、NSE，而IGF-1 的提升也表明聯(lián)合用藥能夠通過(guò)修復(fù)受損神經(jīng)來(lái)提升神經(jīng)元穩(wěn)定性。

目前大多數(shù)的抗癲癇藥物通過(guò)降低神經(jīng)元興奮性來(lái)控制癲癇樣放電，但由于缺乏特異性，其對(duì)患者認(rèn)識(shí)功能的影響具有雙重性，會(huì)同時(shí)抑制病變部位和維持正常認(rèn)知功能的神經(jīng)元興奮性［10］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后視運(yùn)動(dòng)組織、定向力、知覺(jué)、思維運(yùn)作評(píng)分高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥可以提高患者的認(rèn)知功能。此外，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明聯(lián)合用藥并不會(huì)降低安全性。

綜上所述，托吡酯片聯(lián)合拉莫三嗪片治療癲癇的臨床療效明顯，能夠明顯降低癲癇發(fā)作頻率，縮短癲癇持續(xù)持續(xù)時(shí)間，改善患者血清學(xué)指標(biāo)，全面提升其認(rèn)知功能，且安全性較高。