張江海

結(jié)核病常侵犯肺部，是全球公共衛(wèi)生問題之一，也是我國重點(diǎn)防治的疾病之一［1］。目前，由異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇強(qiáng)化期2 個(gè)月、異煙肼+利福平鞏固期4 個(gè)月組成的2HRZE/4HR 化療方案是治療初治痰涂片陽性肺結(jié)核患者的常規(guī)方案，其中利福平可抑制RNA 聚合酶活性及組織細(xì)菌合成RNA；吡嗪酰胺可使菌體內(nèi)酰胺酸轉(zhuǎn)化為吡嗪酸，干擾細(xì)菌正常代謝；異煙肼可抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核分枝桿菌合成，誘導(dǎo)細(xì)菌死亡；乙胺丁醇能深入結(jié)核桿菌內(nèi)干擾RNA 合成。但2HRZE/4HR 化療方案用藥時(shí)間較長，且異煙肼所致的神經(jīng)功能損傷、藥物性肝損傷等毒副作用較多，諸多因素不利于患者堅(jiān)持用藥，常導(dǎo)致治療失?。?］。莫西沙星是抗菌效果較好的第四代喹諾酮類藥物，其抗菌譜可覆蓋多種非典型病原菌，且與第一、二線抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，t1/2長，能縮短抗結(jié)核治療療程［3］。本研究旨在探討莫西沙星、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺組成的4MRZE 化療方案治療菌陽肺結(jié)核初治患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取湖口縣人民醫(yī)院2018 年1 月—2020 年1月收治的菌陽肺結(jié)核初治患者80 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各40 例。對照組中男24 例，女16 例；年齡40～60 歲，平均（49.55±3.98）歲；病程3～5 個(gè)月，平均（2.36±0.25）個(gè)月；結(jié)核類型：浸潤性肺結(jié)核30 例，結(jié)核性胸膜炎10 例。觀察組中男26 例，女14 例；年齡35～63 歲，平均（48.98±4.11）歲；病程1～6 個(gè)月，平均（2.41±0.27）個(gè)月；結(jié)核類型：浸潤性肺結(jié)核32 例，結(jié)核性胸膜炎8 例。2 組患者性別、年齡、病程、結(jié)核類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)湖口縣人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國結(jié)核病病理學(xué)診斷專家共識》［4］中的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，且胸部X 線檢查提示肺內(nèi)有活動性病變，有或無空洞；（2）痰涂片呈陽性；（3）初治菌陽肺結(jié)核患者；（4）心、肝、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類型肺部疾病者；（2）艾滋病病毒抗體陽性者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）入組前接受過相關(guān)治療者；（5）對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法 2 組患者入院后均予以常規(guī)治療及護(hù)理、用藥管理等。對照組予以2HRZE/4HR 化療方案：口服異煙肼片（沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H21022350）0.3 g（1 次/d）+利福平片（沈陽抗生素廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H21020837）0.45～0.60 g（1 次/d）+吡嗪酰胺片（成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H51020876）0.5 g（3 次/d）+乙胺丁醇片（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33021602）0.75～1.00 g（1 次/d）強(qiáng)化治療2 個(gè)月，之后口服異煙肼片0.3 g（1 次/d）+利福平片0.45～0.60 g（1 次/d）鞏固治療4 個(gè)月，6 個(gè)月為1 個(gè)療程。觀察組予以4MRZE 化療方案：口服莫西沙星（拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20150015）0.4 g（1 次/d）+利福平片0.45～0.60 g（1 次/d）+吡嗪酰胺片0.5 g（3 次/d）+乙胺丁醇片0.75～1.00 g（1 次/d）治療4 個(gè)月。治療期間每月隨訪1 次，觀察至治療結(jié)束，治療期間無失訪病例。

1.4 觀察指標(biāo)（1）痰菌轉(zhuǎn)陰率：2 組患者分別于治療第1、2 個(gè)月及治療結(jié)束后采用集菌法檢查痰菌轉(zhuǎn)陰情況，痰菌轉(zhuǎn)陰率=痰菌培養(yǎng)陰性例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）病灶吸收率［5］：2 組患者均于治療結(jié)束后進(jìn)行胸部X 線檢查，記錄病灶吸收情況，分為顯著吸收（病灶吸收＞1/2）、吸收（病灶吸收≤1/2）、無變化（病灶無變化）、惡化（病灶范圍增大或出現(xiàn)新的病灶）。病灶總吸收率=顯著吸收率+吸收率。（3）炎癥因子：治療前后抽取2 組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，采用邁瑞2800 全自動生化分析儀檢測白介素（IL）-18、IL-10、干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α 水平，方法為酶聯(lián)免疫法，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。（4）免疫指標(biāo)：治療前后抽取2 組患者空腹肘靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞法檢測CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)。（5）毒副作用：記錄2 組患者治療期間神經(jīng)功能受損、藥物性肝損傷、血小板減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2 組不同時(shí)間點(diǎn)痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組治療第1、2 個(gè)月及治療結(jié)束后痰菌轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組不同時(shí)間點(diǎn)痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 ［例（%）］

2.2 2 組病灶吸收率比較 2 組病灶總吸收率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.513，P=0.474）。見表2。

表2 2 組病灶吸收率比較 ［例（%）］

2.3 2 組治療前后炎癥因子水平比較 治療前2 組IL-18、IL-10、IFN-γ、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組IL-18、IL-10、IFN-γ、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后炎癥因子水平比較（）

2.4 2 組治療前后免疫指標(biāo)比較 治療前2 組CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后免疫指標(biāo)比較（）

2.5 2 組毒副作用發(fā)生率比較 治療期間，觀察組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，血小板減少1例，毒副作用發(fā)生率為7.50%（3/40）；對照組患者出現(xiàn)神經(jīng)功能受損2 例，藥物性肝損傷2 例，血小板減少3 例，胃腸道反應(yīng)3 例，毒副作用發(fā)生率為25.00%（10/40）。觀察組患者毒副作用發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.500，P=0.034）。

3 討論

2HRZE/4HR 化療方案是既往臨床治療肺結(jié)核的主要方法，雖然其治療初治肺結(jié)核的治愈率可達(dá)94%以上［6-8］，但該方案中異煙肼代謝產(chǎn)物乙酰肼容易在肝臟中聚集，引發(fā)肝損傷，進(jìn)而增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者堅(jiān)持用藥［9-11］。莫西沙星是一種治療呼吸系統(tǒng)感染性疾病的新型喹諾酮類藥物，多項(xiàng)體外試驗(yàn)證實(shí)，其對多重耐藥菌株具有較強(qiáng)的殺菌作用，且t1/2長，清除持留菌作用強(qiáng)，可有效縮短抗結(jié)核療程［12］。故本研究將2HRZE/4HRE 化療方案簡化，將莫西沙星、吡嗪酰胺、利福平、乙胺丁醇組成的超短程治療方案（4MRZE）用于菌陽肺結(jié)核初治患者，結(jié)果顯示，2 組不同時(shí)間點(diǎn)痰菌轉(zhuǎn)陰率及病灶總吸收率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示與2HRZE/4HR化療方案相比，4MRZE 化療方案治療菌陽肺結(jié)核初治患者不會影響病灶有效吸收和痰菌轉(zhuǎn)陰。莫西沙星對結(jié)核分枝桿菌最低抑菌濃度為0.125 μg/ml，其可通過抑制DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過程中所需的細(xì)菌DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶而殺滅結(jié)核分枝桿菌（細(xì)胞內(nèi)外），同時(shí)該藥是由甲基側(cè)鏈結(jié)構(gòu)組成，能進(jìn)一步強(qiáng)化藥物抗菌、殺菌生物活性，對細(xì)菌細(xì)胞DNA 的復(fù)制、翻譯、轉(zhuǎn)錄等過程進(jìn)行抑制，利于痰菌快速轉(zhuǎn)陰和局部病灶吸收。另外，莫西沙星還具有較高的組織穿透性，在肺組織、支氣管黏膜、肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)具有較高的作用濃度，與利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)用可入侵結(jié)核桿菌內(nèi)，干擾結(jié)核桿菌RNA 合成、細(xì)菌正常代謝，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步提高病灶吸收效果，促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰。梁慧影［13］、朱敏等［14］、蔡青山等［15］研究也證實(shí)，莫西沙星替代利福平的4MRZE 超短程化療方案可獲得與傳統(tǒng)化療方案相似的治療效果，莫西沙星不僅可以抑制生長緩慢的結(jié)核分枝桿菌，同時(shí)還能提高對耐受高濃度利福平的持久菌的抑制作用，在縮短結(jié)核病療程方面具有較大潛力。

肺結(jié)核患者體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌會因感染后遭受侵襲而致使Th1/Th2 系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)，肺組織受損，而此時(shí)機(jī)體為清除結(jié)核分枝桿菌而激活Th1 免疫細(xì)胞，分泌IL-18、IFN-γ、TNF-α 等促炎性因子，進(jìn)一步增加IL-10 分泌，加重機(jī)體肺部炎癥反應(yīng)程度，影響機(jī)體免疫功能，下調(diào)CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)量，不利于患者預(yù)后［16］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組IL-18、IL-10、IFN-γ、TNF-α 低于對照組，CD4+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+T 淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于對照組，提示與2HRZE/4HR 化療方案相比，4MRZE 化療方案可有效減輕菌陽肺結(jié)核初治患者的炎癥反應(yīng)，改善患者免疫功能。莫西沙星主要對細(xì)菌中Ⅱ、Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶合成過程進(jìn)行干擾，在8位碳原子引入了甲氧基因，能有效增加藥物與細(xì)菌的結(jié)合能力及其對細(xì)胞膜的穿透性，阻斷細(xì)菌DNA 復(fù)制，殺滅機(jī)體內(nèi)大量結(jié)核桿菌，致使Th1/Th2 系統(tǒng)恢復(fù)動態(tài)平衡，進(jìn)而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、改善免疫功能。另外，觀察組毒副作用發(fā)生率低于對照組（7.5%比25.00%），提示與2HRZE/4HR 化療方案相比，4MRZE 化療方案治療菌陽肺結(jié)核初治患者的不良反應(yīng)較少，分析其原因可能如下：莫西沙星在服藥后3～6 h 即可達(dá)到峰值，藥物濃度能保持4～5 h 且t1/2較長（11 h），能提高生物利用率；且無需經(jīng)過CYP450 代謝就可以經(jīng)胃腸道吸收，能盡量降低與其他抗結(jié)核藥物（利福平、乙胺丁醇等）的相互作用，故毒副作用較少；此外，莫西沙星具有較好的滲透性，能縮短抗結(jié)核治療療程，這也有利于降低毒副作用發(fā)生概率。

綜上所述，2HRZE/4HR 化療方案與4MRZE 化療方案對菌陽肺結(jié)核初治患者病灶吸收及痰菌轉(zhuǎn)陰的效果相當(dāng)，但4MRZE 在減輕炎癥反應(yīng)、改善免疫功能及降低毒副作用方面效果更佳。