廖愷, 鄭榮輝, 陶昊昀, 詹澤江, 馮建輝, 譚錦云

廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科(廣東廣州 510095)

我國為鼻咽癌高發(fā)區(qū)，特別是南方地區(qū)[1]。由于鼻咽解剖位置隱蔽，鼻咽癌的早期臨床表現(xiàn)常不典型，大部分一經(jīng)確診已經(jīng)是局部晚期(Ⅲ期或未全身轉移的Ⅳ期)[2]。同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標準治療[2]。誘導化療為放療前使用的化療，可殺滅潛在的亞臨床轉移灶及減輕放療前的腫瘤負荷，與放療后輔助化療相比，誘導化療具有更好的順應性，以及能評估腫瘤對化療藥物反應等優(yōu)點[3]。2016年中山大學馬駿團隊的Ⅲ期臨床研究證實，對于局晚鼻咽癌，多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶(5-FU)(TPF)的誘導化療序貫同期放化療，優(yōu)于單純同期放化療[4]?；谏鲜鲅芯?，目前誘導化療在局晚鼻咽癌中的應用逐漸增多，同時TPF亦成為誘導化療的首選方案。但TPF方案中5-FU需深靜脈置管并連續(xù)5 d靜脈泵注，延長了住院時間，降低了病房周轉，而且治療全程嚴重血液學毒性的發(fā)生率較高。在實際工作中，希望探尋等效、低毒且更方便的5-FU替代藥物。替吉奧(S-1)作為5-FU的衍生物，具有相同作用機制，已有多項研究證實其在鼻咽癌中的有效性和安全性[5]，且為口服制劑，使用便利。早在2015年，本醫(yī)療團隊在臨床實踐中就嘗試應用替吉奧替代5-FU，組成TPS方案，對局晚鼻咽癌患者實施誘導化療，積累了部分病例。目前TPS方案用于鼻咽癌誘導化療的報道寥寥無幾，國外未見報道，國內僅中南大學醫(yī)療團隊曾報道TPS對比TPF方案誘導化療治療局晚鼻咽癌的近期臨床療效及不良反應[6]，但未見遠期療效報道。因此，本團隊對使用TPS方案誘導化療的局晚鼻咽癌患者進行回顧分析，評估該方案的近期療效、安全性以及住院時間，尤其通過隨訪進一步評估其遠期療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月至2016年6月,本醫(yī)療團隊共連續(xù)收治了46例行TPS方案誘導化療的鼻咽癌患者。制定以下納入標準：(1)分期為Ⅲ～Ⅳb期(UICC第7版)；(2)年齡為18～65歲；(3)完成3周期TPS方案誘導化療；(4)未接受輔助化療；(5)病理類型為鼻咽未分化型非角化性癌；(6)既往無其他惡性腫瘤病史；(7)原發(fā)灶或頸部轉移灶未接受過手術治療。基于上述標準，46例患者中排除9例，其中：3例為Ⅱ期鼻咽癌，3例僅行1～2周期TPS方案誘導化療，2例接受了輔助化療，1例病理類型為鼻咽黏液表皮樣癌。因此，最終共納入35例患者進行回顧分析。其中男20例，女15例；年齡23～64歲，中位年齡50歲；分期為Ⅲ期16例，Ⅳa期14例，Ⅳb期5例；PS評分0分7例，1分28例。

1.2 治療方法 所有患者均完成TPS方案誘導化療3周期：第1天多西他賽60 mg/m2+第1天順鉑60 mg/m2+第1～14天替吉奧60 mg/m2，2次/d口服，每21 d為1個周期。誘導化療后行同步放化療。同步化療方案為第1天順鉑100 mg/m2，每21 d為1個周期，共2周期?；熎陂g予以NK-1受體拮抗劑+地塞米松+5-HT3受體拮抗劑三聯(lián)止吐處理。放療采用適形調強(IMRT)設計，同步推量，靶區(qū)命名及勾畫如下。GTVnx：臨床檢查發(fā)現(xiàn)及影像學檢查顯示的鼻咽腫瘤及其侵犯范圍；GTVnd：臨床觸及和(或)影像學檢查顯示的頸部腫大淋巴結；CTV1：GTVnx向前、上、下、雙側各外擴0.5～1.0 cm及向后0.2～0.3 cm的范圍(可根據(jù)鄰近的組織結構特性決定外擴距離)，需包括鼻咽的全部黏膜層及黏膜下0.5 cm；CTV2：CTV1向前、上、下、雙側各外擴0.5～1.0 cm及向后0.2～0.3 cm的范圍(可根據(jù)鄰近的組織結構特性決定外擴距離)，及GTVnd和所在淋巴結引流區(qū)還有需預防照射的陰性淋巴結引流區(qū)。PTVnx、PTVnd、PTV1和PTV2分別為GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外擴一定距離，一般為向前、上、下、左和右方向各外擴0.5 cm及向后擴0.2～0.3 cm。處方劑量為：PTVnx 70 Gy/33 F，PTVnd 68 Gy/33 F，PTV1 60 Gy/33 F，PTV2 54 Gy/33 F。

1.3 隨訪 隨訪自每例患者治療第1天開始。所有患者在結束治療后每3～4個月隨訪1次，隨訪內容包括體檢、血常規(guī)、血生化、EB病毒DNA、鼻內鏡、鼻咽+頸部磁共振、胸片或胸部CT、上腹部B超或CT等。無進展生存期定義為患者從開始治療至首次發(fā)生治療失敗(包括遠處轉移，局部原發(fā)灶、頸部淋巴結的復發(fā))或任何原因引起的死亡的時間間隔，如無治療失敗或死亡則到最后一次隨訪時間?？偵嫫诙x為患者從開始治療至任何原因引起的死亡的時間間隔，如無死亡，則到最后一次隨訪時間。

1.4 觀察指標及評價標準 (1)近期療效：采用 RECIST 1.1 標準[7]。包括完全緩解(CR)：所有的靶病灶消失，病理性淋巴結(不論是否為靶病灶)短徑<10 mm；部分緩解(PR)：靶病灶長徑總和縮小>30%；疾病進展(PD):靶病灶長徑總和增加>20%，并且其絕對值增加超過5 mm，出現(xiàn)新病灶也視為PD；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；客觀緩解率(ORR)=CR率+PR率。(2)遠期療效：無進展生存(PFS)、總生存(OS)。(3)誘導化療期間平均住院時間。(4)不良反應：采用 NCI-CTC AE4.0 標準，評價血液、胃腸道、肝臟、皮膚、口腔黏膜等不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用 SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標準差描述，計數(shù)資料用頻數(shù)和率(%)描述，用 Kaplan-Meier方法估計3年無進展生存率及3年總生存率，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 誘導化療后復查鼻咽+頸部MR評估TPS誘導化療療效，其中CR 4例，PR 27例，SD 4例，PD 0例，CR率11.4%，ORR為88.6%。放化療結束后3個月復查評估整體治療療效，其中CR 32例，PR 3例，SD 0例，PD 0例，CR率91.4%，ORR為100%。

2.2 遠期療效 中位隨訪時間39.0個月(18.0～48.0個月)，末次隨訪時間為2019年6月30日。至隨訪截止，死亡4例，均為腫瘤相關死亡，其中3例發(fā)生在隨訪的3年內；進展7例，其中6例發(fā)生在隨訪的3年內，其中單發(fā)或多發(fā)遠處轉移5例、遠處轉移合并頸部復發(fā)1例、原發(fā)灶+頸部復發(fā)1例。K-M法估計3年PFS率為82.9%，3年OS率為91.4%。見圖1。

圖1 PFS和OS生存曲線

2.3 誘導化療期間住院時間 35例患者共完成TPS誘導化療105周期，也即共有105例次住院行TPS誘導化療，患者基本在門診完成化療前檢查再入院，其中3例次住院1 d出院，12例次住院2 d出院，60例次住院3 d出院，19例次住院4 d出院，11例次住院5 d出院，出院后均門診繼續(xù)口服替吉奧化療，在下次入院前基本在門診處理相關不良反應，住院時間(3.2±0.5)d。

2.4 不良反應 整個TPS誘導化療+同期放化療期間，累積發(fā)生的3～4級血液學毒性有白細胞減少(28.5%)、血小板減少(2.9%)、貧血(2.9%)，非血液學毒性有厭食/惡心/嘔吐(5.7%)、腹瀉(8.6%)、口腔黏膜炎(11.4%)等，其中發(fā)生率最高的3～4級毒性為白細胞減少，見表1。未對晚期毒性進行評價。

3 討論

1998年0099[8]研究奠定了局部晚期鼻咽癌基于順鉑的同期放化療+3周期順鉑+5-FU(PF)方案輔助化療的治療方案，并沿用了10幾年。最近幾年來，在局晚鼻咽癌的治療中，同期放化療的地位仍是毋庸置疑的，輔助化療的地位有所降低，而誘導化療的地位逐步升高，出現(xiàn)上述變化主要源于中山大學馬駿團隊關于局晚鼻咽癌放化綜合治療模式的系列Ⅲ期臨床研究。馬駿團隊2012年在《Lancet oncology》雜志報道，與同期放化療組相比，3周期PF方案輔助化療未能進一步改善患者預后，徒增了不良反應[9]。誘導化療在放療前使用，從理論上來說，可殺滅潛在的亞臨床轉移灶及減輕腫瘤負荷，與放療后輔助化療相比，患者身體狀況及腫瘤血供更好，誘導化療亦具有更好的耐受性和敏感性[3]。2016年，馬駿團隊在《Lancet Oncology》上再次發(fā)文，將輔助化療變成誘導化療，并采用在頭頸鱗癌中取得良好效果的TPF方案替代傳統(tǒng)PF方案，結果顯示3程TPF方案誘導化療聯(lián)合同期放化療對比單純同期放化療治療局部晚期鼻咽癌患者，誘導化療組3年OS率(92.0%vs86.0%，P=0.029)、3年PFS率(80.0%vs72.0%，P=0.034)均顯著提高[4]，此項研究亦奠定了TPF作為誘導化療方案的首選地位[10]。TPF方案誘導化療雖然取得了陽性結果，但仍有一些不足：(1)5-FU需深靜脈置管并連續(xù)5 d靜脈泵注，延長了住院時間，降低了病房周轉，且增加感染和血栓的風險；(2)上述研究整個治療期間總體的嚴重血液學毒性的發(fā)生率較高，其中3～4級白細胞減少發(fā)生率高達41.0%(其中1例患者1程TPF誘導化療后出現(xiàn)粒細胞缺乏致感染性休克而死亡)，增加了臨床使用該方案的顧慮，而血液學毒性與三藥中的多西他賽和5-FU關系密切。因此，在臨床實踐中，希望可以有等效、低毒且更方便的5-FU替代藥物，與多西他賽和順鉑組成新的三藥方案。

表1 誘導化療+同期放化療期間急性血液學和非血液學毒性 例(%)

替吉奧[11]是一種口服氟尿嘧啶類衍生物，它包括主要成分替加氟(FT)和吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXO)兩類調節(jié)劑。FT是5-FU的前體藥物，具有良好的口服生物利用度，能在活體內轉化為5-FU。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-FU的分解代謝，有助于長時間在血中和腫瘤組織中保持5-FU有效濃度，從而取得與5-FU持續(xù)泵注類似的療效。已有多項研究證實了替吉奧在鼻咽癌中的有效性和安全性[5]，而且其為口服制劑，相對靜脈化療，使用方便，增加了患者的依從性，也便于門診使用，提高病房周轉率。有韓國的研究探討了TPS方案誘導化療在局晚頭頸鱗癌的應用，取得了不錯的近、遠期療效和安全性[12]。如前所述，該方案用于鼻咽癌誘導化療的報道較少，國外未見報道，國內僅中南大學醫(yī)療團隊曾報道TPS對比TPF方案誘導化療治療局晚鼻咽癌的近期臨床療效，前者ORR高于后者，不良反應發(fā)生率相當，但未報道遠期療效[6]。因此，本研究通過替吉奧替代5-FU，即TPS方案，對局晚期鼻咽癌患者實施誘導化療，通過回顧分析，評估其近遠期療效、平均住院時間和安全性。

結果顯示，近期療效方面，TPS方案ORR為88.6%，數(shù)值上與前述馬駿團隊報道[4]的標準TPF方案的ORR(90.0%)相當。遠期療效方面，TPS方案3年PFS率為82.9%，3年OS率為91.4%，數(shù)值上亦與TPF方案相當(分別為80.0%和92.0%)。TPS方案化療平均住院3.2 d，相比較而言，TPF方案5-FU需連續(xù)5 d靜脈泵注，平均住院時間至少5 d。不良反應方面，TPS方案嚴重血液學毒性似乎較TPF方案降低(3～4級白細胞減少發(fā)生率為28.5%vs41.0%)。雖然本研究結果與上述中南大學[6]的報道略有不同，但也初步驗證了TPS方案不劣于TPF方案的療效和安全性。

需注意的是，本研究亦存在一些局限性。首先，沒有設對照組，結果只能與歷史數(shù)據(jù)進行對比，且樣本量較小，證據(jù)級別可能不高，后續(xù)可擴大樣本量并設立對照組進一步研究。其次，納入的對象均為完成3程TPS方案誘導化療序貫同期放化療的患者，這批患者可能本身體力狀況或治療效果就較好，不可避免存在選擇偏倚，不排除高估TPS方案作用的可能性。再者，因為病歷記錄不完整，本研究未能對晚期毒性進行評估。

綜上所述，本研究初步證實了TPS方案用于局晚鼻咽癌的誘導化療，可能具有與TPF方案相似的療效和更好的安全性，且該方案應用更便利，有利于加快病房周轉，降低住院時間。是否能夠替代TPF方案，值得開展前瞻性隨機對照臨床研究進一步探討。