張晶晶， 王琮瑞， 李濤， 馬娟， 鐘黎

（1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州貴陽(yáng) 550001；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州貴陽(yáng) 550001）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是臨床常見的腎臟疾病，可由糖尿病、高血壓、慢性腎炎等多種因素引發(fā)，以腎功能損傷為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)病率較高，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。由于CKD 早期癥狀不典型，誤診率、漏診率較高，早期診斷率較低，多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，最終進(jìn)展為終末期腎病，需長(zhǎng)期接受腎臟替代療法，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在CKD 早期采取積極有效的治療可有效緩解病情，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展[3]。目前，臨床對(duì)于CKD 早期患者多給予降糖、降壓、糾正代謝紊亂等常規(guī)療法，但效果欠佳。近年來，隨著中西醫(yī)治療理念的發(fā)展及普及，人們逐漸將CKD治療的研究方向轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥。有研究[4]表明，中醫(yī)藥可對(duì)CKD病情進(jìn)展起到一定的延緩作用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CKD 的病機(jī)本質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)，即脾腎虛衰、濁瘀內(nèi)盛，濕熱、瘀血不除，則蛋白難消、腎氣難復(fù)，故中醫(yī)治療CKD 的主要原則是祛邪為主、標(biāo)本兼治。白通湯首載于張仲景《傷寒論》，原文道:“少陰病，下利，白通湯主之”“少陰病、下利脈微者，與白通湯。利不止，厥逆無脈，干嘔煩者，白通加豬膽汁湯主之。”后世醫(yī)家對(duì)于白通湯的使用存在一定爭(zhēng)議，多數(shù)將其作為治療戴陽(yáng)證經(jīng)典方劑。當(dāng)代學(xué)者對(duì)于白通湯有新的見解，認(rèn)為白通湯可治陽(yáng)氣不足并有表邪的少陰病，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步考證?；诖耍狙芯客ㄟ^對(duì)60 例脾腎陽(yáng)虛型CKD 3 期患者進(jìn)行隨機(jī)分組治療，探討白通湯對(duì)其轉(zhuǎn)歸的影響及作用機(jī)制，旨在為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2019年5月至2020年4 月貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的脾腎陽(yáng)虛型CKD 3 期患者，共60 例。根據(jù)患者就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《慢性腎臟病并發(fā)丙型肝炎的診斷和防治——KDIGO 臨床實(shí)踐指南解讀》[5]制定。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，中醫(yī)證型為脾腎陽(yáng)虛型。主癥:①神疲乏力、肢冷畏寒、懶言氣短；②面色晦暗、腰部冷痛；③食少納呆、腰膝酸軟、身重倦怠。次癥:大便不實(shí)、口中黏膩、脘腹脹滿、夜尿清長(zhǎng)、肌膚甲錯(cuò)。符合主癥中任1項(xiàng)、次癥中任2項(xiàng)，即可辨證為脾腎陽(yáng)虛型。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡20～65 歲；②符合上述CKD3 期診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)證型為脾腎陽(yáng)虛型；④治療前3個(gè)月未接受相關(guān)藥物治療；⑤對(duì)本研究用藥無過敏；⑥知悉本研究?jī)?nèi)容，自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠期或哺乳期患者；②合并有心肺等其他重要器官嚴(yán)重疾病的患者；③合并有血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病的患者；④合并有認(rèn)知障礙或精神疾病的患者；⑤治療前3個(gè)月接受過相關(guān)藥物治療的患者；⑥合并有其他腎臟疾病的患者。

1.5剔除標(biāo)準(zhǔn)①治療期間使用其他藥物或治療方案治療的患者；②依從性差，無法遵醫(yī)囑用藥治療的患者；③因暈血等原因或因其他情況而難以堅(jiān)持治療的患者。

1.6治療方法

1.6.1 對(duì)照組 給予常規(guī)西藥治療，包括飲食指導(dǎo)、血壓控制、糾正水電解質(zhì)紊亂等，不可使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療。同時(shí)口服復(fù)方α 酮酸片（北京福元醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20093176；規(guī)格:0.63 g/片），每次4～8 片，每日3 次，于用餐期間整片吞服，連續(xù)治療4周。

1.6.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用白通湯治療，方藥組成:生附片30 g、蔥白4 根、干姜15 g。根據(jù)患者的病情特點(diǎn)隨證加減:血瘀重者加丹參、三七；濕濁重者加薏苡仁、木香；濕熱重者加熟大黃、貓須草等。每日1 劑，其中生附片先煎2 h，再與其他中藥合煎約30 min，共煎取300 mL，分3 次服用，每次100 mL，連續(xù)治療4周。

1.7觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候總積分:分別于治療前和治療4 周后采用中醫(yī)證候量化評(píng)分表對(duì)2 組患者的腰膝酸軟、食少納呆、倦怠身重、夜尿清長(zhǎng)、神疲乏力等中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)證候按無、輕、中、重4 級(jí)分別計(jì)0、2、4、6 分，每項(xiàng)證候評(píng)分之和即為患者的證候總積分。②轉(zhuǎn)歸情況:觀察并記錄2 組患者轉(zhuǎn)為CKD 4 期、CKD 5 期及血清肌酐（serum creatinine，SCr）翻倍情況。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):于治療前和治療4 周后采集2 組患者晨起空腹靜脈血5 mL，高速離心處理（轉(zhuǎn)速3 500 r/min），取上層血清待測(cè)。其中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）采用分光光度法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海銘博生物科技有限公司；白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）則采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海圻明生物科技有限公司；所有操作均嚴(yán)格遵循說明書執(zhí)行。④安全性評(píng)價(jià):檢測(cè)治療前后心電圖及肝功能，并觀察是否出現(xiàn)頭暈、頭痛、咳嗽等不良反應(yīng)。

1.7.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。采用尼莫地平法計(jì)算證候積分減少率:證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分× 100%。治愈:中醫(yī)臨床證候基本消失，證候積分減少率≥95%；顯效:中醫(yī)臨床證候明顯改善，70%≤證候積分減少率＜95%；有效:中醫(yī)臨床證候有所緩解，30%≤證候積分減少率＜70%；無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x ± s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較研究組30 例患者中，男17 例，女13 例；平均年齡為（41.50±9.34）歲；平均病程為（34.13 ± 7.31）個(gè)月；高血壓腎病8 例，糖尿病腎病7 例，慢性間質(zhì)性腎炎4 例，慢性腎炎11 例。對(duì)照組30 例患者中，男19 例，女11 例；平均年齡為（46.43 ± 6.62）歲；平均病程為（31.03 ± 10.96）個(gè)月；高血壓腎病9 例，糖尿病腎病6 例，慢性間質(zhì)性腎炎5 例，慢性腎炎10 例。2 組患者的性別、年齡、病程和疾病類型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示:治療4 周后，研究組的總有效率為86.7%（26/30），對(duì)照組為63.3%（19/30），組間比較，研究組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組慢性腎臟病3期患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in CKD3 patients of the two groups [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較表2結(jié)果顯示:治療前，2 組患者的中醫(yī)證候總積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組慢性腎臟病3期患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較Table 2 Comparison of total scores of TCM syndrome in CKD3 patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

表2 2組慢性腎臟病3期患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較Table 2 Comparison of total scores of TCM syndrome in CKD3 patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

治療后22.65±5.23①②26.85±8.48①組別研究組對(duì)照組例數(shù)（例）30 30治療前35.56±12.54 33.65±10.62

2.4 2組慢性腎臟病3期患者轉(zhuǎn)歸情況比較表3結(jié)果顯示:研究組的終點(diǎn)事件發(fā)生率為6.7%（2/30），明顯低于對(duì)照組的26.7%（8/30），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組慢性腎臟病3期患者轉(zhuǎn)歸情況比較Table 3 Comparison of the prognosis in CKD3 patients of the two groups [例（%）]

2.5 2組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較表4結(jié)果顯示:治療前，2 組患者血清SOD、GSH-Px 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清SOD、GSH-Px 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 2組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、TGF-β1水平比較表5 結(jié)果顯示:治療前，2 組患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β1 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β1 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且研究組的降低作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.7安全性評(píng)價(jià)治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)1例咳嗽，研究組患者出現(xiàn)2 例頭痛，1 例頭暈，但均未見心電圖及肝功能異常。

表4 2組慢性腎臟病3期患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較Table 4 Comparison of oxidative stress level in CKD3 patients of the two groups before and after treatment（±s）

表4 2組慢性腎臟病3期患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較Table 4 Comparison of oxidative stress level in CKD3 patients of the two groups before and after treatment（±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別研究組對(duì)照組例數(shù)（例）30 30 SOD（U·mL-1）治療前71.31±11.10 69.89±9.95 GSH-Px（U·L-1）治療前184.06±21.86 187.17±18.04治療后162.22±12.41①②171.24±16.32①治療后59.89±7.24①②65.24±9.44①

表5 2組慢性腎臟病3期患者治療前后血清IL-6、TNF-α、TGF-β1水平比較Table 5 Comparison of serum IL-6，TNF-α and TGF-β1 levels in CKD3 patients of the two groups before and after treatment （±s）

表5 2組慢性腎臟病3期患者治療前后血清IL-6、TNF-α、TGF-β1水平比較Table 5 Comparison of serum IL-6，TNF-α and TGF-β1 levels in CKD3 patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別研究組對(duì)照組例數(shù)（例）30 30 IL-6（ng·L-1）治療前128.45±34.23 125.29±31.14治療后708.06±95.27①②774.12±102.35①治療后79.06±21.74①②91.15±26.37①TNF-α（ng·L-1）治療前116.67±28.66 118.58±30.24治療后72.27±18.49①②84.56±23.45①TGF-β1（mmol·L-1）治療前823.52±110.37 830.34±106.56

3 討論

目前，中醫(yī)對(duì)于慢性腎臟病（CKD）的病機(jī)認(rèn)識(shí)尚存在爭(zhēng)議，主要有腎虛濕瘀、腎風(fēng)、脾腎虧虛、毒損腎絡(luò)等幾種，但均以本虛標(biāo)實(shí)作為其主要病機(jī)，認(rèn)為該病的本質(zhì)是脾陽(yáng)虧損、腎陽(yáng)衰微，陽(yáng)不化陰、腎陰耗竭，進(jìn)而累及心、肝、胃等多個(gè)臟器，其病位主要在脾腎[7]。而余承惠教授認(rèn)為，脾腎虧虛是CKD 的始動(dòng)因素，水濕濁瘀是CKD 的主要病性，是貫穿CKD 始終之病邪，主要病因是腎失化濁、脾失運(yùn)化，對(duì)氣血運(yùn)行產(chǎn)生影響，從而造成氣血瘀滯的證候表現(xiàn)[8]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化損傷、代謝產(chǎn)物（毒素物質(zhì)）堆積等均屬于水濕濁瘀致病，故CKD 的主要病機(jī)為脾腎陽(yáng)虛、濁瘀潴留，治療當(dāng)以“以本為主，標(biāo)本兼治”為主要原則。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，CKD 病情復(fù)雜，不同階段病性存在不同，正虛、邪實(shí)長(zhǎng)期并存交錯(cuò)[9]。

白通湯始見于《傷寒論·辨少陰病脈證并治》，原文道:“少陰病，下利，白通湯主之”，可見白通湯主要用于治療虛寒下利、少陰寒證。但《傷寒論》中對(duì)于白通湯的論述極少，并未涉及其他，后代醫(yī)家對(duì)白通湯的闡述和解析中，認(rèn)為可將白通湯用于治療陽(yáng)虛表證。正如《注解傷寒論》所言:“少陰主水，少陰客寒，不能制水，故自利也。白通湯，溫里散寒。內(nèi)經(jīng)曰:腎苦燥，急食辛以潤(rùn)之，蔥白之辛，以通陽(yáng)氣，姜、附之辛，以散陰寒?！壁w靜等[10]認(rèn)為，白通湯中的生附片具有救逆回陽(yáng)、止痛散寒、補(bǔ)火助陽(yáng)的功效，多用于治療腎陽(yáng)虛衰、亡陽(yáng)虛脫、肢冷脈微、脘腹冷痛等證；干姜?jiǎng)t有散寒回陽(yáng)之功效，可治脘腹冷痛、肢冷脈微等證；蔥白則可發(fā)揮散寒通陽(yáng)之功效。而湯毓等[11]認(rèn)為，白通湯中的生附片，藥性溫?zé)幔蓡⑾陆乖?yáng)；干姜能散陰寒，可通上下，溫中焦之陽(yáng)；蔥白可潤(rùn)上焦之陽(yáng)，下交于腎，使陰氣自散；三藥合用，可使心腎相交、水火既濟(jì)。

腎纖維化主要是指腎間質(zhì)的纖維化或腎小球的硬化，主要由細(xì)胞外基質(zhì)降解與合成紊亂引發(fā)，腎間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成增多，或者細(xì)胞外基質(zhì)的降解受到抑制，均可造成腎間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)水平增高，大量沉積，進(jìn)而導(dǎo)致腎纖維化。纖維連接蛋白是纖維化過程中一種重要的細(xì)胞外基質(zhì)，而TGF-β 是其重要的啟動(dòng)因子。多項(xiàng)研究證實(shí)，TGF-β 可通過參與PKC 等通路對(duì)腎纖維化進(jìn)展產(chǎn)生影響[12]。TGF-β1 屬TGF-β 家族，可致使系膜區(qū)基質(zhì)沉積，造成腎小球硬化。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清TGF-β1 水平比對(duì)照組低，提示白通湯可降低脾腎陽(yáng)虛型CKD 3 期患者TGF-β1 水平，從而減輕腎間質(zhì)纖維化程度。

在CKD 的發(fā)生與進(jìn)展過程中，微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激均可發(fā)揮重要作用。SOD、GSH-Px 是機(jī)體中兩種抗氧化劑，可客觀反映機(jī)體清除自由基的能力，對(duì)脂質(zhì)過氧化的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)可產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而減少氧自由基的毒性[13-14]。IL-6、TNF-α則是兩種重要的致炎因子，在CKD 進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清SOD、GSH-Px、IL-6、TNF-α 水平均比對(duì)照組低，且2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示白通湯可降低脾腎陽(yáng)虛型CKD 3 期患者機(jī)體的炎癥水平，提高機(jī)體抗氧化能力，且用藥安全性較高。究其原因在于，附子具有抗炎及修復(fù)作用，可對(duì)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的激活產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而降低TNF-α，抑制IL-1β等致炎因子的表達(dá)；附子所含去甲烏藥堿具有調(diào)節(jié)微循環(huán)、增加供血供氧量、擴(kuò)張血管等功效，且熟附子可對(duì)脂質(zhì)氧化反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用；同時(shí)，其還可通過抗凝、改善腎血流及消除腎內(nèi)微血栓等途徑而發(fā)揮提高腎功能、促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸的效果；此外，附子可增加機(jī)體抗氧代謝能力及氧利用率，減少乳酸（乳酸的蓄積主要為組織缺氧缺血或劇烈運(yùn)動(dòng)而誘發(fā)糖酵解）生成，改善血運(yùn)，恢復(fù)乳酸脫氫酶活性；還可修復(fù)組織膜損傷，消除自由基，進(jìn)而預(yù)防細(xì)胞內(nèi)酶等泄露，達(dá)到腎臟保護(hù)功效[15]。干姜的不同提取物可產(chǎn)生不同抗缺氧能力，其醚提取物可通過減緩機(jī)體耗氧速度而發(fā)揮抗氧化能力，其所含的檸檬醛屬于抗缺氧的主要有效成分之一；同時(shí)，干姜可減少細(xì)胞乳酸脫氫酶釋放，進(jìn)而降低疾病對(duì)心肌細(xì)胞的損傷程度[16]。大蔥則具有一定的抗氧化能力，其主要成分中的黃酮類是一種抗氧化劑，其黃酮結(jié)構(gòu)可在抗氧化中發(fā)揮重要作用；蔥葉汁可對(duì)黃嘌呤氧化酶活性產(chǎn)生抑制，并具有清除超氧游離基、羥基游離基的作用；而蔥須中含有多種多酚類、多糖類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，清除自由基的效果較好[17]。

綜上所述，白通湯治療脾腎陽(yáng)虛型CKD 3 期患者的臨床療效確切，且安全性較高，可對(duì)病情進(jìn)展起到有效延緩作用，其機(jī)制可能與其減輕腎間質(zhì)纖維化、降低機(jī)體炎癥水平、提高抗氧化能力有關(guān)。