傅 菁 許銀燕

南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）藥學(xué)部，江蘇南京 210004

重度子癇前期包括子癇是孕產(chǎn)期死亡的主要原因之一，并可能進(jìn)展為多器官功能損傷。硫酸鎂屬于國(guó)家基本藥物，用于預(yù)防子癇前期發(fā)生子癇和控制子癇再發(fā)的療效已得到臨床驗(yàn)證，但硫酸鎂應(yīng)用還存在諸多問(wèn)題，限制了其臨床使用[1-2]。一項(xiàng)涵蓋15 個(gè)國(guó)家共147 個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的調(diào)查顯示，重度子癇前期硫酸鎂預(yù)防治療只有26.4%機(jī)構(gòu)符合世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案[3-4]。國(guó)內(nèi)硫酸鎂在重度子癇前期患者中血鎂濃度達(dá)標(biāo)率僅有44.1%[5]，硫酸鎂真實(shí)臨床世界應(yīng)用存在復(fù)雜性[6]。本研究通過(guò)分析硫酸鎂使用過(guò)程中存在的問(wèn)題，制訂改進(jìn)措施，前瞻性開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，評(píng)價(jià)藥學(xué)干預(yù)效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年7 月—2017 年6 月南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的重度子癇前期患者（對(duì)照組）178 例的基本資料、妊娠結(jié)局和硫酸鎂用藥方案等信息，其中24 例為妊娠32 周內(nèi)分娩患者。2017 年7 月—12 月制訂藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃。2018 年1 月—12 月入院的重度子癇前期患者185 例納入干預(yù)組，記錄藥學(xué)干預(yù)結(jié)果，其中31 例為妊娠32 周內(nèi)分娩患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為重度子癇前期的患者，住院期間終止妊娠，胎兒存活。排除標(biāo)準(zhǔn)：輕度子癇前期患者，存在硫酸鎂使用禁忌證如重癥肌無(wú)力、肺水腫。

1.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案

①對(duì)臨床醫(yī)師進(jìn)行宣教：重度子癇前期患者，產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后均需要使用硫酸鎂。硫酸鎂用藥前評(píng)估患者腎功能，腎功能不全（肌酐>106 μmol/L）的女性應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量，但應(yīng)減少維持劑量，并測(cè)定血清鎂水平。②對(duì)護(hù)士、患者及家屬進(jìn)行藥學(xué)宣教：用藥開(kāi)始后每2 小時(shí)進(jìn)行1 次鎂毒性的臨床評(píng)估：膝腱反射存在；呼吸≥12 次/min；尿量≥100 mL/4 h（即≥600 mL/d）[7-8]。③臨床藥師藥學(xué)服務(wù)：硫酸鎂用藥前評(píng)估患者腎功能，用藥期間進(jìn)行臨床評(píng)估，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察及比較兩組入院時(shí)基本資料；比較兩組產(chǎn)前、產(chǎn)后及妊娠32 周內(nèi)分娩患者硫酸鎂使用情況，治療方案及妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0 版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M(P25，P75)]表示，采用秩和檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院時(shí)基本資料比較

兩組年齡、妊娠次數(shù)、既往分娩次數(shù)、初次妊娠、妊娠胎數(shù)、妊娠高血壓綜合征病史、家族高血壓史及入院妊娠時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者硫酸鎂使用情況及治療方案比較

干預(yù)組硫酸鎂總體使用人數(shù)、產(chǎn)前硫酸鎂使用人數(shù)、產(chǎn)后硫酸鎂使用人數(shù)、產(chǎn)前及產(chǎn)后硫酸鎂同時(shí)使用人數(shù)均多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0.05）。見(jiàn)表2。兩組產(chǎn)前硫酸鎂維持日劑量及維持用藥時(shí)間、產(chǎn)后硫酸鎂用藥時(shí)間、產(chǎn)前及產(chǎn)后用藥總時(shí)間、鎂離子監(jiān)測(cè)例數(shù)及水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者入院時(shí)基本資料比較

表2 兩組患者硫酸鎂使用情況比較（例）

表3 兩組患者硫酸鎂治療方案比較（）

表3 兩組患者硫酸鎂治療方案比較（）

2.3 兩組妊娠32 周內(nèi)分娩患者硫酸鎂使用情況比較

干預(yù)組產(chǎn)前硫酸鎂使用人數(shù)多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組硫酸鎂使用人數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組妊娠32 周內(nèi)分娩患者硫酸鎂使用情況比較（例）

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局比較

兩組子癇發(fā)生人數(shù)、分娩方式、終止妊娠時(shí)間、所有胎兒平均體重比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；干預(yù)組延長(zhǎng)妊娠時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。對(duì)照組和干預(yù)組分別分娩210 個(gè)和214 個(gè)胎兒。見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 重度子癇前期硫酸鎂使用存在的問(wèn)題

最新的國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[7-9]明確：重度子癇前期患者分娩前后應(yīng)及時(shí)給予硫酸鎂，直至分娩后24～48 h。但藥物從臨床證據(jù)到臨床實(shí)際應(yīng)用會(huì)存在各種問(wèn)題，如藥物儲(chǔ)備、臨床指南的熟知與應(yīng)用、政策支持等[10]。國(guó)內(nèi)外研究均顯示硫酸鎂治療重度子癇前期和子癇治療均存在局限性，機(jī)構(gòu)之間劑量方案變化較大，對(duì)硫酸鎂毒性的擔(dān)憂限制了藥物及時(shí)和合理的使用[11-12]。本研究納入的對(duì)照組178 例重度子癇患者中，產(chǎn)前及產(chǎn)后硫酸鎂規(guī)范使用人數(shù)均未達(dá)到50%，說(shuō)明硫酸鎂臨床使用仍較局限。

表5 兩組患者妊娠結(jié)局比較

臨床藥師發(fā)現(xiàn)我院限制臨床硫酸鎂使用的原因：缺少硫酸鎂給藥相關(guān)經(jīng)驗(yàn)；臨床無(wú)具體的規(guī)范限定劑量、給藥時(shí)間和適應(yīng)證等規(guī)范；臨床認(rèn)為硝苯地平與硫酸鎂不可聯(lián)合用藥；無(wú)監(jiān)測(cè)硫酸鎂使用的措施。雖然有病例報(bào)道同時(shí)使用硫酸鎂和鈣通道阻滯劑導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻滯和低血壓，但這種風(fēng)險(xiǎn)非常小，同時(shí)使用硫酸鎂和硝苯地平并不增加相關(guān)不良反應(yīng)[13]。臨床藥師解除了臨床同時(shí)用藥的顧慮。本研究通過(guò)與臨床醫(yī)生溝通重度子癇前期患者分娩前后應(yīng)及時(shí)給予硫酸鎂的重要性，與護(hù)士、患者和家屬宣教如何監(jiān)測(cè)硫酸鎂不良反應(yīng)，同時(shí)提供硫酸鎂藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以提高硫酸鎂合理使用率。

3.2 實(shí)施硫酸鎂藥學(xué)監(jiān)護(hù)提高硫酸鎂使用率

產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后子癇發(fā)生率分別為59%、20%、21%[14]，因此重度子癇前期患者分娩前后、分娩時(shí)均需使用硫酸鎂預(yù)防子癇發(fā)作。本研究中實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)后，干預(yù)組重度子癇前期患者硫酸鎂總體使用率較對(duì)照組增加36.21%（93.51%比57.30%），其中產(chǎn)前硫酸鎂規(guī)范使用率比對(duì)照組增加17.61%，但是干預(yù)組仍有33.51%的患者產(chǎn)前未給予硫酸鎂預(yù)防，可能是由于臨床根據(jù)患者病情變化臨時(shí)決定執(zhí)行剖宮產(chǎn)術(shù)，術(shù)前備皮、抗菌藥物皮試等延誤了硫酸鎂使用，降低了剖宮產(chǎn)術(shù)前硫酸鎂使用率。

硫酸鎂不但能減少早產(chǎn)胎兒大腦性癱瘓的風(fēng)險(xiǎn)，而且能減輕妊娠32 周內(nèi)早產(chǎn)兒的腦癱嚴(yán)重程度[15]。國(guó)內(nèi)指南推薦，妊娠32 周前早產(chǎn)者常規(guī)應(yīng)用硫酸鎂作為胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑治療[16]。2019 年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（SOGC）指南將產(chǎn)前使用硫酸鎂的孕齡范圍擴(kuò)大至33+6周[17]。干預(yù)組分娩孕齡＜32 周的重度子癇前期病例中產(chǎn)前硫酸鎂使用率增加21.77%，硫酸鎂臨床應(yīng)用得到提高。

產(chǎn)后12～24 h 子癇風(fēng)險(xiǎn)最高，因此一般建議子癇預(yù)防治療需持續(xù)到產(chǎn)后12～24 h。對(duì)于伴嚴(yán)重表現(xiàn)的子癇前期患者或子癇患者，子癇發(fā)作預(yù)防治療通常持續(xù)至產(chǎn)后24～48 h。本研究中干預(yù)組產(chǎn)后硫酸鎂使用率比對(duì)照組增加30.12%，但是仍有37.30%產(chǎn)后未給予硫酸鎂預(yù)防子癇，主要原因是產(chǎn)后重度子癇前期患者癥狀改善，子癇風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低，臨床缺少重視。

3.3 實(shí)施硫酸鎂藥學(xué)監(jiān)護(hù)改善妊娠結(jié)局

在沒(méi)有接受預(yù)防子癇發(fā)作的重度子癇前期女性中，子癇的發(fā)生率為2%～3%[18]。本研究對(duì)照組和干預(yù)組重度子癇前期患者發(fā)生子癇例數(shù)分別為3 例和1 例，發(fā)生率從1.69%下降到0.54%。研究顯示，早發(fā)型重度子癇住院治療使用硫酸鎂治療組顯著延長(zhǎng)孕齡，減緩子癇前期進(jìn)程，推遲分娩時(shí)間，新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥更少[19-20]。本研究中實(shí)施硫酸鎂藥學(xué)教育與藥學(xué)監(jiān)護(hù)后，提高了硫酸鎂使用率，減少子癇發(fā)病，減緩了患者病程進(jìn)展，延長(zhǎng)患者孕齡，增加了出生胎兒體重。

3.4 監(jiān)測(cè)鎂離子水平偏低

國(guó)內(nèi)指南[7]推薦，對(duì)于重度子癇前期和子癇發(fā)作后的預(yù)防子癇發(fā)作，負(fù)荷劑量可達(dá)2.5～5.0 g，維持劑量為靜脈滴注1～2 g/h，24 h 總量不超過(guò)25 g。血清鎂離子有效治療水平為1.8～3.0 mmol/L。本研究中兩組患者監(jiān)測(cè)鎂離子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均低于指南推薦有效水平，可能原因是硫酸鎂監(jiān)測(cè)例數(shù)均較少，監(jiān)測(cè)對(duì)象主要為腎功能不全患者，臨床用藥較謹(jǐn)慎；部分病例忽略首劑量，文獻(xiàn)報(bào)道[21]如果負(fù)荷劑量＜6 g，可能無(wú)法達(dá)到治療所需的鎂水平；國(guó)內(nèi)產(chǎn)科硫酸鎂應(yīng)用在每小時(shí)劑量和用藥持續(xù)時(shí)間上均較保守[22]，本研究中兩組維護(hù)日劑量均偏低。較低劑量硫酸鎂治療方案預(yù)防子癇有效性正進(jìn)一步研究[23]，接下來(lái)的研究將進(jìn)一步明確如何規(guī)范硫酸鎂臨床具體用法用量。