楊江華 廖曉星 趙延朋 崔功靜

1.北京航天總醫(yī)院泌尿外科，北京 100076；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院泌尿外科，北京 100029

上尿路結(jié)石術(shù)后常規(guī)留置輸尿管支架管，但80%以上患者出現(xiàn)輸尿管支架管相關(guān)癥狀（SRSs），如尿急、尿頻等膀胱過度活動癥（OAB）樣癥狀，血尿，腰痛等。約60% SRSs 患者工作效率下降，約1/3 性功能障礙，對患者身心健康有明顯的負面影響[1-2]。雖然α 受體阻滯劑（ABs）、抗膽堿能藥（AMs）等藥物可用于治療SRSs，但臨床效果仍顯不足，且有一定的副作用[3]。米拉貝隆對OAB 療效確切，且不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)[4]。SRSs 最主要的問題為類似于OAB 的膀胱刺激癥狀，故本研究擬探討米拉貝隆治療SRSs 的效果，且國內(nèi)尚無相關(guān)報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—12 月北京航天總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）因上尿路結(jié)石行腔內(nèi)手術(shù)治療后常規(guī)留置輸尿管支架管的120 例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲，因單側(cè)腎或輸尿管結(jié)石接受輸尿管硬鏡碎石術(shù)（URL）或軟鏡碎石術(shù)（f-URL）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受其他術(shù)式；②輸尿管遠端結(jié)石、孤立腎、神經(jīng)源性膀胱、尿路感染、OAB；③盆腔、尿道手術(shù)史；④4 周內(nèi)曾使用ABs、AMs 或米拉貝??；長期使用鎮(zhèn)痛藥；⑤妊娠或哺乳婦女；⑥高血壓控制不佳（收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）；⑦肝功能不全；⑧慢性腎臟疾?、羝赱腎小球濾過率＜30 mL/（min·1.73 m2）]?；颊邔Ρ狙芯烤?，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

依據(jù)隨機數(shù)字表法將受試者分為研究組及對照組，每組60 例。排除失訪、使用其他治療方案的患者，最終入組情況：研究組50 例，對照組52 例。兩組年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、結(jié)石大小、結(jié)石側(cè)別、結(jié)石部位、手術(shù)方式、手術(shù)時間、置管時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患者均使用相同規(guī)格支架管（COOK 公司；型號：USI-526-CE-B；內(nèi)徑/長度：4.7 Fr/26 cm；批準(zhǔn)文號：20153463296）。術(shù)后第1 天復(fù)查腹平片確認支架管位置正常、無明顯結(jié)石殘余，術(shù)后2～4 周取出支架管。

表1 兩組一般資料比較

術(shù)后第1 天恢復(fù)飲食后，研究組使用米拉貝?。ò菜固﹣碇扑?；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20 180019；規(guī)格：50 mg；生產(chǎn)批號：18G2243），1 次/d，每次50 mg，餐后服用。對照組不使用治療下尿路癥狀相關(guān)藥物。置管期間如出現(xiàn)置管側(cè)腰腹部或膀胱區(qū)疼痛明顯，使用雙氯芬酸鈉緩釋片（北京諾華制藥；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10 980297；規(guī)格：75 mg；生產(chǎn)批號：X1370）治療，1 片/次，按需服用。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組手術(shù)前1 d（治療前）國際前列腺癥狀（IPSS）評分包括儲尿期、排尿期癥狀評分，生活質(zhì)量評分（QoL）；比較兩組取出支架管當(dāng)天（治療后）IPSS評分、QoL 評分、膀胱狀態(tài)感知量表（PPBC）、疼痛可視化評分（VAS）；比較兩組置管期間疼痛藥物使用總次數(shù)。

IPSS 評分包括3 個儲尿期癥狀及4 個排尿期癥狀評分，每項0～5 分，總分35 分，分?jǐn)?shù)越高代表相關(guān)癥狀越重[5]，本研究通過IPSS 評估支架管對排尿期及儲尿期的影響。QoL 評分反映生活質(zhì)量影響，總分0～5 分，分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越差[5]，本研究通過QoL評估SRSs 對患者生活質(zhì)量的影響。PPBC 反映膀胱不適癥狀嚴(yán)重程度的自我評估，總分0～5 分，分?jǐn)?shù)越高代表膀胱不適癥狀越重[6]，本研究通過PPBC 評估置管期間患者膀胱激惹程度。VAS 對疼痛嚴(yán)重程度進行評分，總分0～10 分，分?jǐn)?shù)越高代表疼痛越重[7]，本研究通過VAS 評估置管相關(guān)疼痛程度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（M），四分位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后IPSS、QoL 評分比較

治療前兩組IPSS（儲尿癥狀）、IPSS（排尿癥狀）、QoL 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組IPSS（儲尿癥狀）、IPSS（排尿癥狀）、QoL 評分高于治療前；研究組IPSS（儲尿癥狀）、QoL 評分低于對照組（P ＜0.05）；兩組IPSS（排尿癥狀）評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后IPSS、QoL 評分比較

2.2 兩組治療后PPBC 評分、VAS 評分、鎮(zhèn)痛藥使用次數(shù)比較

治療后研究組PPBC 評分、VAS 評分、鎮(zhèn)痛藥物使用次數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療后PPBC 評分、VAS 評分、鎮(zhèn)痛藥使用次數(shù)比較（）

表3 兩組治療后PPBC 評分、VAS 評分、鎮(zhèn)痛藥使用次數(shù)比較（）

注：PPBC：膀胱狀態(tài)感知量表；VAS：疼痛可視化評分

3 討論

輸尿管支架管對維持上尿路通暢有重要作用，但80%以上的患者出現(xiàn)不同程度的SRSs，常表現(xiàn)為尿頻、尿急等類OAB 樣癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)尿失禁、性功能障礙、支架管感染甚至膿毒血癥[1,8]。SRSs 可能的發(fā)病機制：支架管尾端激惹膀胱頸部或三角區(qū)黏膜而出現(xiàn)尿頻、尿急和血尿；膀胱內(nèi)尿液沿支架管反流導(dǎo)致輸尿管和腎臟內(nèi)壓升高而出現(xiàn)腰痛、脅腹痛[9-10]。

當(dāng)前對SRSs 治療分為兩大類：①改進支架管的設(shè)計（如膀胱側(cè)的尾端形狀改變、增加抗反流結(jié)構(gòu)）、改變材質(zhì)（如親水或可降解材質(zhì)）等[11-12]，以期減少支架管對膀胱的刺激，但缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)。②藥物治療。最常用的藥物有ABs、AMs。ABs 通過抑制逼尿肌、輸尿管末端組織的α 受體，減輕SRSs 癥狀[13]，但需大劑量（如鹽酸坦索羅辛0.4 mg/次）才能發(fā)揮理想的效果[14]，這將增加低血壓、逆向射精等不良反應(yīng)的風(fēng)險[15]。AMs 通過抑制逼尿肌M 受體減少尿頻、尿急等膀胱激惹癥狀，但AMs 單用或與ABs 聯(lián)用，效果并不優(yōu)于單用ABs[16]，且AMs 有較為明顯的口干、便秘、尿潴留等副作用[17]。

米拉貝隆作為新型β3 受體激動劑，治療OAB 的效果與經(jīng)典的AMs 相當(dāng)或略優(yōu)[18]，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)[4]，已成為OAB 治療的一線藥物。近年發(fā)現(xiàn)遠端輸尿管組織中存在β 受體，其激活后使遠端輸尿管擴張，以β3 受體效應(yīng)最明顯，據(jù)此認為β3 受體激動劑具有擴張輸尿管的潛力[19-20]。從藥理上分析，米拉貝隆可同時激活逼尿肌、遠端輸尿管組織中β3 受體，緩解尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀，同時減輕輸尿管痙攣導(dǎo)致的疼痛。

本研究結(jié)果顯示，米拉貝隆有效緩解SRSs。治療后兩組IPSS（儲尿癥狀）、IPSS（排尿癥狀）、QoL 評分高于治療前，提示輸尿管支架管置入對患者膀胱排尿和儲尿癥狀、生活質(zhì)量均有明顯的負面影響。治療后研究組IPSS（儲尿癥狀）、QoL 評分、PPBC 評分低于對照組（P ＜0.05）；兩組IPSS（排尿癥狀）評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。這與以往研究結(jié)論一致，米拉貝隆激活逼尿肌β3 受體緩解尿頻、尿急等儲尿期癥狀，而不影響膀胱逼尿肌收縮出現(xiàn)尿潴留等副作用[21-22]。本研究結(jié)果顯示，研究組VAS 評分、鎮(zhèn)痛藥物使用次數(shù)低于對照組（P ＜0.05），可能與β3 受體激活后增加膀胱容量使尿液反流減少、遠端輸尿管擴張而使輸尿管痙攣減少有關(guān)，確切機制有待進一步研究。近年有研究報道米拉貝隆可增加輸尿管遠端結(jié)石的排石率、減少腎絞痛發(fā)作[23-24]，其機制也被認為是輸尿管遠端組織β 受體的激活。

本研究與其他同類研究的差異：①嚴(yán)格排除了輸尿管遠端結(jié)石。輸尿管遠端結(jié)石常出現(xiàn)膀胱刺激癥狀[25]，如果納入這類患者，將導(dǎo)致研究誤差。②選取同一管徑及長度支架管，以減少其對研究的影響，選取管徑4.7 F 基于近年研究認為細管徑的支架管可減輕SRSs[26]。

本研究的不足：①缺乏與ABs、AMs 等藥物進行對照研究。因為ABs 用于SRSs 屬超適應(yīng)證，尤其女性患者不易于接受；AMs 有較為明顯副作用。②未采用國際常用的輸尿管支架管相關(guān)癥狀問卷（USSQ）進行評估。USSQ 尚無中文版本，其在我國人群的可信度及效度不詳。IPSS、QoL、PPBC 評分表對我國OAB 人群癥狀評估有著良好的信效度[5]。

綜上，米拉貝隆可有效緩解SRSs，減輕膀胱激惹癥狀、減少止痛藥物使用、提高術(shù)后生活質(zhì)量。米拉貝隆可能成為治療SRSs 潛在前景的藥物之一。