張治琴 張蓮 查冬青 胡純 王睿 吳小燕

430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院腎內科

慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)是21世紀關注的全球性健康問題，是一種進展性、不可逆的疾病，并會導致終末期腎病，造成生活質量的下降和病死率的增高。因此，研究CKD的進展及惡化的危險因素極為重要。高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)被認為是加速CKD進展的重要因素，其機制與黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)激活、產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，造成內皮功能受損，引發(fā)炎癥反應和破壞腎小管、腎小球功能有關。事實上CKD與HUA互為因果，CKD患者的低腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)和近端小管對濾過尿酸的功能失調會導致HUA，同時尿酸沉積于腎小管等腎組織會激活上述機制加重腎損傷。尿酸刺激腎小動脈的血管平滑肌細胞增殖會誘導腎小球高血壓、腎血管阻力升高、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)的激活、腎血流減少導致腎動脈病變進而可能影響高血壓，而腎小球濾過膜對血漿蛋白通透性增高和腎小管對濾出蛋白的回吸收障礙還會出現(xiàn)白蛋白尿。此外，CKD伴HUA者還伴有其他常見癥狀如肌酐清除率下降，尿素氮增高，炎癥因子的增高等，最終疾病難以逆轉，進展為尿毒癥。

目前臨床上常用的抑制尿酸合成的藥物主要為XO抑制藥，有別嘌呤醇、非布司他和托比司他，但別嘌醇抑制鳥嘌呤的形成，且干擾嘧啶代謝合成DNA，因此存在較多的不良反應[1-3]。非布司他是一種強大的XO抑制藥，使用較小的劑量就能產(chǎn)生強大的XO抑制作用，而且不干擾嘌呤及嘧啶的代謝，因此不良反應比別嘌醇小，是現(xiàn)今應用廣泛的降尿酸藥物[4-5]。作為2013年在日本上市的新型XO抑制藥，與非布司他49%會通過腎排泄，其余通過肝等排泄的比率而言，托比司他100%經(jīng)過肝代謝和膽汁排泄，不會經(jīng)過腎排泄，將大大減少腎臟負擔，理論上更加適合腎功能不全的痛風患者[6-7]。本研究就已發(fā)表的符合標準的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)進行Meta分析評價托比司他對CKD伴HUA的有效性及安全性，從而給臨床用藥提供一定的參考。

資料與方法

一、文獻檢索及篩選

檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方及維普數(shù)據(jù)庫中從建庫至2020年5月關于托比司他治療CKD伴HUA的研究，并研讀其參考文獻。英文檢索詞有Topiroxostat、chronic kidney disease(CKD)、hyperuricemia。中文檢索詞有托比司他、托匹司他、托吡司他、慢性腎臟病、高尿酸。中英文文獻的檢索均采用主題詞及自由詞相結合的方式進行。

由2名研究者獨立對文獻進行篩選，對比篩選結果，若存在意見分歧將由第3名研究員協(xié)助解決。文獻納入標準：(1)研究類型為RCT；(2)研究對象為符合診斷標準的CKD伴HUA患者；(3)研究目的為比較托比司他與安慰劑或傳統(tǒng)藥物治療CKD伴HUA的療效及安全性。排除標準：(1)非RCT或無對照實驗；(2)涉及健康人群的臨床試驗；(3)隨訪時間不明確的實驗；(4)重復實驗。

二、文獻提取

由2名研究者獨立進行資料提取，提取的資料包括：(1)第一作者、發(fā)表年份等；(2)納入研究樣本量及患者基線特征；(3)試驗組與對照組的干預措施；(4)結局指標包括尿酸(UA)、eGFR、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、尿蛋白陽性事件和不良事件(adrerse event,AE)。

三、統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)作為效應指標，二分類資料采用比值比(OR)作為效應指標，區(qū)間估計均采用95%可信區(qū)間(95%CI)。通過χ2檢驗對納入的研究進行異質性分析，若無明顯異質性(P≥0.1，I2≤50%)，選用固定效應模型進行Meta分析，反之則選用隨機效應模型進行Meta分析。采用森林圖分析Meta分析中的異質性來源。對試驗組(托比司他)和對照組以下的結局指標進行分析：(1)相對于基線平均尿酸水平的變化值；(2)相對于基線平均eGFR水平的變化值；(3)相對于基線平均SBP水平的變化值；(4)相對于基線平均DBP的變化值；(5)試驗組和對照組尿白蛋白陽性發(fā)生情況；(6)試驗組和對照組AE發(fā)生情況。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、檢索結果

按要求共檢索到263篇文獻：Pubmed 72篇，cochrane library 37篇，Embase 104篇，web of science 52篇，知網(wǎng)、萬方等2篇。剔除非臨床研究或動物研究131篇，閱讀摘要及題目后排除綜述、會議論文、藥代動力學，無法得到數(shù)據(jù)等文獻129篇，最后得文獻共7篇。文獻篩選流程圖見圖1。

二、納入文獻的基本特征和質量評價

此Meta分析中，共納入7篇文獻，納入研究基本特征見表1，其中兩項是以非布司他作為對照的臨床實驗，RCT共6項，安慰劑對照實驗有3項，兩項實驗對象是透析患者，兩項實驗對象是糖尿病腎病患者。文獻風險偏倚評價見圖2，納入文獻無測量偏倚、報告偏倚和其他偏倚，部分文獻有選擇偏倚和實施偏倚。

三、Meta分析的結果

1.對尿酸的影響 在涉及UA的研究文獻中，共有4篇文獻，178例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=0%，P=0.80)。采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明托比司他降低CKD伴HUA的UA水平明顯高于對照組(MD=-2.43，95%CI-2.67～-2.19，P<0.01)，見圖3。有兩篇文獻與非布司他比較，共104例患者，兩組間有統(tǒng)計學異質性(I2=97%，P<0.01)；采用隨機效應模型進行Meta分析，表明托比司他與非布司他在CKD伴HUA中降UA效果無明顯差異(MD=-1.09，95%CI-3.44～1.26，P=0.36)，見圖4。

2.對eGFR的影響 在涉及eGFR的研究文獻中，共2篇138例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明托比司他對CKD伴HUA的eGFR無明顯影響(MD=0.44，95%CI-4.25～5.13，P=0.85)，見圖5。

3.對SBP的影響 在涉及SBP的研究文獻中，共2篇191例患者，各研究間有統(tǒng)計學異質性(I2=52%，P=0.15)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明托比司他對CKD伴HUA的SBP無明顯影響(MD=-4.02，95%CI-11.66～3.63，P=0.30)，見圖6。

4.對DBP的影響 在涉及DBP的研究文獻中，共2篇191例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=12%，P=0.29)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明托比司他對CKD伴HUA的DBP無明顯影響(MD=-1.04，95%CI-4.54～2.46，P=0.56)，見圖7。

5.對尿蛋白的影響 在涉及尿蛋白陽性率的研究文獻中，共2篇168例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=0%，P=0.48)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明托比司他會使CKD伴HUA的尿蛋白陽性率降低(OR=0.33，95%CI0.11～0.97，P=0.04)，見圖8。

6.對AE的影響 在涉及AE的研究文獻中，共2篇187例患者，各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=62%，P=0.1)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明托比司他對CKD伴HUA的AE無明顯影響(OR=1.57，95%CI0.54～4.55，P=0.41)，見圖9。

表1 納入文獻基本特征

討 論

越來越多的文獻研究證明HUA與CKD、終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)的發(fā)生明顯相關，所以將血清UA水平控制在正常范圍，對CKD及ESRD的治療有關鍵意義[15-16]。研究表明，UA對內皮細胞具有促炎反應，可降低內皮細胞一氧化氮(NO)水平，刺激C反應蛋白釋放[17]。血清中的尿酸通過激活黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)加重腎臟損傷，XO的活化會促進ROS的產(chǎn)生及激活氧化應激，與高UA共同引起血管損傷和器官功能障礙，同時ROS降低NO的產(chǎn)生，激活血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，造成內皮細胞損傷及腎小管功能障礙[18]。另一方面，尿酸鹽可激活炎癥小體引發(fā)炎癥，也加重腎小管損傷[19]。有研究主張XO抑制劑可能與降血壓協(xié)同保護腎功能[20]。因此，XO抑制劑對CKD伴HUA有降UA作用，同時可以延緩CKD進展為ESRD。

托比司他，一種新型XO抑制藥，與非布司他49%會通過腎排泄其余通過肝等排泄而言，其100%經(jīng)過肝代謝和膽汁排泄，不會經(jīng)過腎排泄，所以理論上比非布司他更加適合腎功能不全的痛風患者。本研究結果中，雖在前言中提及與腎功能相關的血壓指標SBP、DBP和eGFR在托比司他組與對照組中未發(fā)現(xiàn)明顯變化，但值得注意的是本研究發(fā)現(xiàn)非布司他能降低與腎功能相關的蛋白尿陽性率指標，一定程度上證實托比司他由于降UA和不通過腎排泄從而對腎臟起保護作用，同時托比司他與安慰劑對比AE的發(fā)生無明顯差異，說明托比司他尚無AE發(fā)生率增高的證據(jù)。產(chǎn)生以上結果，認為可能是由于托比司他改善了CKD伴HUA患者腎小管上的尿酸沉積，因而改善腎小管對濾出蛋白的回吸收功能，同時托比司他不從腎的排泄即不涉及腎小球的濾過、腎小管的重吸收和分泌的過程，結合研究結果推測對腎小管的保護作用使蛋白尿陽性率下降。需承認樣本及數(shù)據(jù)可獲得性不夠廣泛，其研究結果還需要進一步驗證，此Meta分析只是在已發(fā)表的數(shù)據(jù)中提取可比較的數(shù)據(jù)說明一些問題。由于有研究證明托比司他比非布司他具有成本優(yōu)勢，將托比司他用于CKD伴HUA中具有一定前景。

本研究也存在不足之處，此Meta分析納入文獻較少，樣本量較少，且樣本均來自日本；分析只錄入了已發(fā)表文獻，并未納入灰色文獻及會議報告等研究結果，可能存在發(fā)表偏倚；納入的隨機對照試驗中，部分未明確交代隨機化的具體實施方法及隨機分配方案的隱藏；部分研究未采取雙盲；可比較指標也不夠全面，如未納入對肝臟影響指標，且未能做到分亞組對CKD患者中透析和非透析患者、糖尿病腎病患者CKD和非糖尿病腎病患者CKD進行對比分析，對于可影響UA值的性別也未分組討論；隨訪時間多在6個月左右，還可更進一步看隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究通過對于托比司他治療CKD伴HUA的Meta分析說明托比司他可明顯改善CKD伴HUA的UA水平，且可以改善尿白蛋白陽性率，但在eGFR、SBP、DBP、AE中與對照組無明顯差異。托比司他對于CKD伴HUA患者中的遠期療效和安全性還需進一步驗證和評估。