王珊珊 溫童 張欣洲

518000 深圳，暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

近二十年來(lái)，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病人數(shù)在世界范圍內(nèi)不斷增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球成年人CKD患病率高達(dá)8%～16%，中國(guó)的CKD患病率為10.8%。目前CKD已成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，給公共健康資源帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)[1-2]。目前認(rèn)為，高磷血癥是CKD患者心血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，同時(shí)磷代謝紊亂亦是慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)的中心環(huán)節(jié)。CKD-MBD的起始、進(jìn)展和惡化均與磷代謝障礙密切相關(guān)。因此，血磷管理已成為改善CKD 患者預(yù)后的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。2012年國(guó)際透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究顯示，我國(guó)血液透析患者的高磷血癥患病率為57.4%，腹膜透析患者的高磷血癥患病率為47.4%，而血磷控制的達(dá)標(biāo)率只有38.5%。因此，目前亟須尋找新的有效治療措施來(lái)迎接這一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)[4]。枸櫞酸鐵是一種新型含鐵磷結(jié)合劑。多項(xiàng)臨床研究表明枸櫞酸鐵可有效降低CKD高磷血癥患者的血磷水平，且對(duì)比其他非含鈣磷結(jié)合劑，其擁有升高血紅蛋白及補(bǔ)充鐵儲(chǔ)備的優(yōu)勢(shì)，可同時(shí)改善CKD患者的缺鐵性貧血，降低患者對(duì)靜脈注射鐵劑和紅細(xì)胞生成素刺激劑(erythropoietin-stimulating agents，ESAs)的需求[5-7]。然而，亦有研究顯示，對(duì)比其他磷結(jié)合劑，枸櫞酸鐵的降磷作用并無(wú)優(yōu)勢(shì)甚至不如前者[8-10]。目前枸櫞酸鐵已在多個(gè)國(guó)家獲批用于治療CKD透析患者高磷血癥，但在我國(guó)尚未獲批上市。本研究通過(guò)Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)枸櫞酸鐵治療高磷血癥的療效及安全性。

資料與方法

一、文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)截止檢索日期國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于枸櫞酸鐵治療CKD高磷血癥的療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)文獻(xiàn)，無(wú)論是否采用盲法；(2)研究對(duì)象為經(jīng)臨床診斷為CKD高磷血癥的患者，年齡≥18歲，性別、種族不限；(3)干預(yù)措施為試驗(yàn)組使用枸櫞酸鐵，對(duì)照組服用安慰劑或其他磷結(jié)合劑。

二、文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)橫斷面研究、回顧性研究；(2)綜述、信件等非一次文獻(xiàn)資料；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)等基礎(chǔ)研究；(4)僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)資料、重復(fù)的研究；(5)患者合并其他臟器嚴(yán)重的急或慢性疾病、嚴(yán)重感染；(6)哺乳或妊娠期患者。

三、結(jié)局分析指標(biāo)

(1)Δ血磷；(2)Δ血鈣；(3)Δ全段甲狀旁腺激素(intact-parathyroid hormone，iPTH)；(4)Δ成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)；(5)Δ血紅蛋白；(6)Δ血清鐵蛋白；(7)Δ轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)；(8)Δ血細(xì)胞比容；(9)不良反應(yīng)發(fā)生率。

四、檢索資源與策略

檢索Cochrane圖書(shū)館、Pubmed、EMBase、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年11月，以“ferric citrate”“ferric-citric acid”“ferric citrate hydrate”“JTT-751”“Chronic kidney disease”“Chronic Renal Insufficiencies”“Chronic Renal Diseases”“Hyperphosphatemia”“Hyperphosphatemia”等為檢索詞，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索策略選用主題詞結(jié)合自由詞的方式。

五、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

用EndNote X8軟件對(duì)文獻(xiàn)去重后，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文，然后根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選納入文獻(xiàn)并對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。提取文獻(xiàn)內(nèi)容：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份；(2)研究對(duì)象的基本特征，包括兩組患者的例數(shù)、年齡、腎功能分期、干預(yù)措施、基線(xiàn)血磷、治療時(shí)間。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)盲法的實(shí)施；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(6)其他偏倚來(lái)源。以上過(guò)程由2名研究者獨(dú)立完成，出現(xiàn)不一致時(shí)通過(guò)雙方討論或請(qǐng)第3位研究者進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)分析。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)若為二分類(lèi)變量，則運(yùn)用比值比(odds ratio，OR)進(jìn)行分析；若為連續(xù)型變量，則采用均數(shù)差(mean difference，MD)進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計(jì)量均采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。對(duì)各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2進(jìn)行分析，并結(jié)合CochranQ檢驗(yàn)、2檢驗(yàn)分析是否存在異質(zhì)性。若P≤0.1，2≥50%，判為存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。異質(zhì)性較大時(shí)，尋找異質(zhì)性來(lái)源并對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行亞組分析，或進(jìn)行描述性分析。

結(jié) 果

一、納入研究的基本文獻(xiàn)信息

初次共檢索出211篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入11篇RCT[5-15]，具體流程見(jiàn)圖1。納入的RCT共計(jì)1 906例患者，其中有6項(xiàng)試驗(yàn)將枸櫞酸鐵與安慰劑進(jìn)行比較，余5項(xiàng)試驗(yàn)為枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑比較[8-12]。所納入試驗(yàn)的研究持續(xù)時(shí)間為4到52周不等。納入的患者為CKD 3～5期或透析(血液透析或腹膜透析)患者。納入研究的文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本信息

二、質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的11篇RCT中，有6篇明確描述了隨機(jī)分配和分配方案隱藏過(guò)程[5- 6，9-11，14]，有1項(xiàng)交叉研究因存在洗脫期后血磷水平不平衡問(wèn)題評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)[12]，余項(xiàng)未提及隨機(jī)化及分配隱藏情況；有5項(xiàng)研究采用了開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)[6，9-11，14]，可能引起不良反應(yīng)報(bào)告相關(guān)的研究者或受試者偏倚；除1項(xiàng)研究因數(shù)據(jù)丟失率較高(對(duì)照組66.7%，試驗(yàn)組18.4%)評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)外[15]，其余研究數(shù)據(jù)均完整。利用RevMan5.3軟件繪制的納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖見(jiàn)圖2～3。

三、Meta分析結(jié)果

1.CKD-MBD相關(guān)參數(shù)變化 11項(xiàng)研究均比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組血清磷的變化情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.1，I2>50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。總體來(lái)看，與對(duì)照組相比，枸櫞酸鐵的降磷效果更佳[MD=-0.66，95%CI(-0.77，-0.55)，P<0.01]。根據(jù)對(duì)照組藥物為安慰劑或其他磷結(jié)合劑進(jìn)行亞組分析后顯示，對(duì)比安慰劑，枸櫞酸鐵可有效降低血磷[MD=-0.97，95%CI(-1.10，-0.84)，P<0.01]，而枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑相比的血磷變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.10，95%CI(-0.11，0.30)，P=0.36](圖4)。

9篇文獻(xiàn)分析了血鈣的變化情況[6-13，15]，枸櫞酸鐵組與對(duì)照組的血鈣變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.02，95%CI(-0.11，0.16)，P=0.73]。對(duì)比接受安慰劑的患者，接受枸櫞酸鐵治療的患者的血鈣從基線(xiàn)至治療結(jié)束的變化為0.18 [95%CI(0.08，0.29)，P<0.01]，枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.11，95%CI(-0.31，0.09)，P=0.30](圖5)。

亦有9篇文獻(xiàn)報(bào)告了iPTH的變化情況[5-13]，枸櫞酸鐵組與對(duì)照組的iPTH變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.68，95%CI(-25.07，9.70)，P=0.39]，但與安慰劑相比，枸櫞酸鐵降低血清iPTH的作用顯著[MD=-23.24，95%CI(-35.22，-11.25)，P<0.01]，枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑比較差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-20.97，95%CI(-1.37，43.30)，P=0.07](圖6)。5篇文獻(xiàn)報(bào)告了血清FGF-23的變化情況[5，7，10-11，13]，其中有2篇文獻(xiàn)中的結(jié)果因數(shù)據(jù)較大在本研究中以對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的形式表示[10-11]。對(duì)比安慰劑，枸櫞酸鐵可降低血清FGF-23[MD=-15.36，95%CI(-30.43，-0.28)，P=0.05]，枸櫞酸鐵組與其他磷結(jié)合劑組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.22，95%CI(-0.58，0.14)，P=0.23](圖7)。

2.鐵代謝與貧血相關(guān)參數(shù)變化 9篇文獻(xiàn)報(bào)告了血紅蛋白及血清鐵蛋白的變化情況[5-8，10-13，15]，枸櫞酸鐵組與對(duì)照組的血紅蛋白[MD=0.60，95%CI(0.37，0.82)，P<0.01]及血清鐵蛋白[MD=88.24，95%CI(53.80，122.67)，P<0.01]變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。枸櫞酸鐵組的患者從基線(xiàn)到治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白變化大于安慰劑組[MD=0.56，95%CI(0.32，0.80)，P<0.01]及其他磷結(jié)合劑組[MD=0.62，95%CI(0.16，1.08)，P<0.01](圖8)。此外，枸櫞酸鐵升高血清鐵蛋白的作用亦大于安慰劑[MD=108.74，95%CI(42.42，175.06)，P<0.01]及其他磷結(jié)合劑[MD=66.96，95%CI(42.10，91.82)，P<0.01](圖9)。

另有8篇文獻(xiàn)顯示[5-8，10-11，13，15]，枸櫞酸鐵組與對(duì)照組的TSAT變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=10.65，95%CI(7.21，14.09)，P<0.01]，枸櫞酸鐵治療后的TSAT水平變化大于安慰劑[MD=12.02，95%CI(8.06，15.98)，P<0.01]及其他磷結(jié)合劑[MD=8.41，95%CI(0.72，16.10)，P=0.03](圖10)。

4篇文獻(xiàn)報(bào)告了血細(xì)胞比容的變化情況[8，10-12]，結(jié)果顯示枸櫞酸鐵與其他磷結(jié)合劑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.67，95%CI(0.45，2.89)，P<0.01]。(圖11)

3.不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究分析了腹瀉的發(fā)生率[5-8，10-13，15]，采用固定效應(yīng)模型(P=0.14，I2=35%)，枸櫞酸鐵組比對(duì)照組腹瀉發(fā)生率更高[OR=2.82，95%CI(1.50，5.31)，P<0.01]，接受枸櫞酸鐵治療的患者中腹瀉發(fā)生率為13.3%(圖12)。

7項(xiàng)研究報(bào)告了便秘發(fā)生率[5-8，10-12，15]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.01，I2=72%)，枸櫞酸鐵組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.62，95%CI(0.52，5.01)，P=0.40]，接受枸櫞酸鐵治療的患者便秘發(fā)生率為0.85%(圖13)。

5項(xiàng)研究報(bào)告了腹脹發(fā)生率[6，8，12-13，15]，采用固定效應(yīng)模型(P=0.36，I2=8%)，枸櫞酸鐵組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.82，95%CI(0.72，4.96)，P=0.20]，接受枸櫞酸鐵治療的患者中便秘發(fā)生率為0.29%。(圖14)

4.發(fā)表偏倚 觀察本研究漏斗圖中線(xiàn)兩側(cè)的分布對(duì)稱(chēng)性較差，提示可能存在一定程度的發(fā)表偏倚，其原因可能是由于所納入研究多為小樣本研究引起方法學(xué)質(zhì)量不等及干預(yù)措施效果差異。(圖15)

討 論

高磷血癥的治療主要包括飲食限磷、充分透析和使用磷結(jié)合劑。由于飲食治療難度較大，而透析治療效率有限，使用磷結(jié)合劑已經(jīng)成為一項(xiàng)重要治療手段。目前用于治療CKD高磷血癥的磷結(jié)合劑有含鋁磷結(jié)合劑、含鈣磷結(jié)合劑及非含鈣磷結(jié)合劑。含鋁磷結(jié)合劑因長(zhǎng)期使用存在鋁中毒風(fēng)險(xiǎn)，目前較少使用。過(guò)去含鈣磷結(jié)合劑因其價(jià)格低廉及耐受性好被廣泛使用，然而研究發(fā)現(xiàn)其長(zhǎng)時(shí)間使用具有導(dǎo)致高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步出現(xiàn)異位鈣化等不良反應(yīng)。非含鈣磷結(jié)合劑包括司維拉姆、碳酸鑭、含鐵磷結(jié)合劑和考來(lái)替蘭，能有效控制血磷水平的同時(shí)不增加鈣負(fù)荷，從而降低患者血管鈣化及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]，但因價(jià)格高昂及消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較高等原因而使用受限[18]。枸櫞酸鐵作為一種新型含鐵磷結(jié)合劑具有降低血磷及改善腎性貧血的雙重優(yōu)勢(shì)，其結(jié)構(gòu)中的三價(jià)鐵與胃腸道中的膳食磷結(jié)合形成不溶性磷酸鐵沉淀并被排泄，從而降低腸道磷的吸收并降低血磷水平，還可作為口服鐵劑補(bǔ)充鐵儲(chǔ)備[19]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，枸櫞酸鐵更有效地降低了CKD高磷血癥患者的血磷，并降低了血清iPTH及FGF-23水平。高磷血癥是CKD患者心血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。iPTH及FGF-23是CKD患者終末期腎病、全因死亡率及心血管事件的重要預(yù)測(cè)因子[20-22]，這提示了枸櫞酸鐵可能具有降低CKD患者的全因死亡率、心血管事件發(fā)生率的作用。枸櫞酸鐵的降磷作用與其他磷結(jié)合劑(包括含鈣及非含鈣磷結(jié)合劑)相當(dāng)，而與其他磷結(jié)合劑相比，枸櫞酸鐵對(duì)血鈣的調(diào)節(jié)呈降低趨勢(shì)，但兩組之間的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)其原因可能為磷結(jié)合劑組藥物包含含鈣及非含鈣磷結(jié)合劑。此外，研究結(jié)果顯示枸櫞酸鐵還可作為口服鐵劑改善CKD患者貧血，具體表現(xiàn)為升高CKD患者的血紅蛋白、鐵蛋白、TSAT及血細(xì)胞比容。鐵缺乏及貧血在晚期CKD患者，尤其是透析患者中十分常見(jiàn)?，F(xiàn)有研究表明，與口服鐵劑相比，靜脈注射鐵劑治療具有更高的感染和心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[23-24]，且口服鐵劑比靜脈注射鐵劑具有更高的依從性，因此枸櫞酸鐵亦增加了腎性貧血患者的治療選擇。在安全性方面，與其他鐵制劑一樣，枸櫞酸鐵主要有腹瀉、便秘和腹脹等消化道不良反應(yīng)。與對(duì)照組(包括安慰劑及其他磷結(jié)合劑)相比，枸櫞酸鐵的腹瀉發(fā)生率更高，便秘和腹脹發(fā)生率則在兩組之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中與鹽酸司維拉姆對(duì)比，接受枸櫞酸鐵的患者的便秘發(fā)生率更低，因此枸櫞酸鐵不失為CKD高磷血癥合并便秘患者的更優(yōu)選擇。

本研究通過(guò)嚴(yán)格的Meta分析方法，對(duì)納入的11篇隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床上使用枸櫞酸鐵治療CKD患者高磷血癥的療效及安全性提供的一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但本研究仍然存在一定的局限性。首先，納入的研究治療及隨訪(fǎng)周期較短，缺乏心血管并發(fā)癥及病死率等遠(yuǎn)期臨床結(jié)局的數(shù)據(jù)；其次，本研究納入文獻(xiàn)的研究人群大多為透析患者，非透析患者的數(shù)據(jù)較少，對(duì)臨床指導(dǎo)非透析患者使用枸櫞酸鐵的依據(jù)不足；再次，本研究納入的RCT的陽(yáng)性對(duì)照組的磷結(jié)合劑種類(lèi)較少，未能充分體現(xiàn)枸櫞酸鐵的療效；最后，部分結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性較大，其部分原因可能是由于枸櫞酸鐵的給藥劑量不等以及不排除同時(shí)使用ESAs及靜脈注射鐵劑。未來(lái)仍需更大樣本量及更長(zhǎng)治療周期的前瞻性RCT研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)目前的結(jié)論。