郭汝松， 黃帆， 黃楚渝， 朱碧鋒， 趙思怡，劉國清， 范志勇， 田強(qiáng)， 吳山

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405）

枕大神經(jīng)痛（greater occipital neuralgia，GON）是指以枕大神經(jīng)分布范圍內(nèi)，通過溫和的壓力可觸發(fā)沿著頭皮部向上延伸至頭頂、乳突或外耳部的疼痛，夜間疼痛也是典型癥狀之一[1]。該病可由感染因素、局部壓迫因素、血管因素、骨纖維管因素等導(dǎo)致，也可因醫(yī)源性因素如糖尿病繼發(fā)性感染等而導(dǎo)致其發(fā)病[2]。該病的治療方式包括保守治療（如針灸、推拿、口服非甾體類抗炎藥等）和手術(shù)治療（如枕大神經(jīng)減壓術(shù)、射頻消融、神經(jīng)切除等）。然而，口服藥物雖止痛快，但作用持續(xù)時間偏短，且存在頭暈、嗜睡等副作用；而外科手術(shù)雖能從輔助檢查中得知患者已解除壓迫，但由于其具有創(chuàng)傷性，患者不易接受[3]。在保守治療中，推拿手法因其治療方法簡單、副作用小、不受醫(yī)療環(huán)境的制約，而廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，推拿治療頸部疾病研究重點(diǎn)在于手法改善神經(jīng)根或血管卡壓癥狀、恢復(fù)椎動脈供血、改善交感神經(jīng)激惹機(jī)理等方面[4]，普遍存在重視局部的研究而忽視傳統(tǒng)中醫(yī)整體觀念及辨證論治思想的應(yīng)用研究。疼痛是患者的一種主觀感受，醫(yī)者只能通過患者的自我報告、面部表情、量表評分、姿勢動作來推測疼痛的程度。已有研究表明，腦功能磁共振（fMRI）可成為展示疼痛有效性的證據(jù)[5]，低頻振幅（ALFF）作為靜息態(tài)fMRI（rs-fMRI）常用指標(biāo)之一，可反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的興奮或抑制[6]。采用fMRI低頻振幅探討枕大神經(jīng)痛患者大腦在推拿效應(yīng)發(fā)揮和調(diào)控過程中的作用，具有重要意義。

1 對象與方法

1. 1 研究對象選取2017 年9 月至2018 年10 月就診于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）門診，明確診斷為枕大神經(jīng)痛并進(jìn)行fMRI 檢查的7 例患者為觀察組。同期招募8 例進(jìn)行fMRI檢查的健康志愿者為對照組。所有受試者均為右利手，均無MRI 禁忌癥。本試驗(yàn)方案獲得廣東省中醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)（批件號：BF2018-113-01）。檢查前已與所有受試者進(jìn)行有效溝通，并均簽署了知情同意書。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①頭痛呈陣發(fā)性，部位多不變，呈牽扯痛、脹痛或放射痛，局限于后枕部、頂顳部；②患側(cè)頸部有壓痛感；③伴有痛側(cè)頸部活動受限及枕大神經(jīng)出口處壓痛；④臨床檢查、實(shí)驗(yàn)室診斷或其他影像學(xué)檢查結(jié)果表明可能是頸椎及周圍軟組織導(dǎo)致的頭痛；⑤由于頸部疾病或損害誘發(fā)或加重的頭痛；⑥視覺模擬量表（VAS）評分法疼痛評分在4分以上；⑦受試前1周內(nèi)未服用任何鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①高血壓、顱內(nèi)感染、占位性病變等疾病導(dǎo)致的頭痛患者；②合并有心腦血管、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；③精神病及神經(jīng)官能癥患者；④腫瘤、結(jié)核患者；⑤意識障礙，嚴(yán)重視力、聽力及失語障礙，以及其他健康評估不能完成的患者；⑥有出血傾向或操作部位皮膚破損不適宜進(jìn)行正骨手法的患者；⑦處于疾病急性發(fā)作期的患者。

1.3嶺南林氏正骨操作方法筋骨力學(xué)失衡是頸椎相關(guān)疾病的發(fā)病關(guān)鍵。因此，嶺南林氏正骨手法的治療重點(diǎn)在于調(diào)整患者的筋骨力學(xué)失衡。第一步，通過望診、問診、觸診以及影像學(xué)的輔助檢查定位病變部位、確認(rèn)與排除手法的禁忌癥。觸診主要采取摸法，判斷棘突旁是否有壓痛點(diǎn)及局部肌肉痙攣的條索等。第二步，肌肉松解。參考王繼紅等主編的《推拿學(xué)》[7]，采用中醫(yī)按摩手法中的撥法。操作如下：患者坐位，施術(shù)者拇指深按于治療部位，進(jìn)行與肌纖維或韌帶呈垂直方向的單向或往返的撥動，行肌肉松解術(shù)，其余四指扶在頸另一側(cè)助力。動作要求沉肩墜肘，力度以患者能忍受為度，以痛點(diǎn)為手法作用區(qū)域，每次操作5 min，以達(dá)到松解病灶，緩解肌肉緊張的目的。第三步，旋轉(zhuǎn)手法。運(yùn)用嶺南林氏正骨推拿的頸椎定點(diǎn)旋轉(zhuǎn)扳法[8]，操作如下：①患者端坐于治療椅上，目光向前平視，雙臂自然放松下垂，并拉住治療椅下部。②術(shù)者站立于患者后面偏左，右手拇指壓住患者右側(cè)頸椎2、3 間隙旁，其余四指環(huán)扣頸椎，固定患處，頸椎屈曲約5°，并向左側(cè)旋轉(zhuǎn)約45°，左手手臂環(huán)過患者下頜，手指略撐開，環(huán)抱患者枕后部固定，使患者左側(cè)顳部貼近術(shù)者胸前。③借助術(shù)者自身脊柱的旋轉(zhuǎn)帶動患者頸椎向左向后旋轉(zhuǎn)，逐漸增大角度，感覺有阻力感時，給予一個快速穩(wěn)重的力，此時可聽到“咯噠”的聲響，或手下有關(guān)節(jié)移動感，手法結(jié)束。療程：每次治療包括上述兩種治療，先行肌肉松解手法，后進(jìn)行旋轉(zhuǎn)手法。每周治療1 次，4 次為1個療程，共治療4周。

1.4功能磁共振操作方法

1.4.1 掃描方法 本研究功能磁共振掃描采用德國西門子公司Verio 3.0T 磁共振成像系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)采取頭先進(jìn)，顱腦橫軸位掃描，使用標(biāo)準(zhǔn)正交頭顱線圈，定位線置于枕大神經(jīng)痛患者雙側(cè)眉弓連線水平處。腦功能圖像成像采用T2 加權(quán)平面回波梯度成像（T2*-EPI-GRE 序列），成像參數(shù)為TR/TE/flip angle 2000 ms/30 ms/90°，掃描層厚4 mm，間隔1 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，采集矩陣64×64，層數(shù)31，掃描時間8 min。解剖圖像成像采用T1加權(quán)三維磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序（3D-MPRAGE）序列，成像參數(shù)為TR/TE/flip angle 1 900 ms/2.3 ms/9°，掃描層厚1 mm，F(xiàn)0V 256 mm×256 mm，采集矩陣256×256，掃描時間4 min 26 s。

1. 4. 2 數(shù)據(jù)的預(yù)處理 本研究采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖SPM8（Statidtical Parametric Mapping software）、靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理助手（DPARSFA）等對腦功能圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，包括時間及空間的對齊、頭動校正（平移小于2 mm 與旋轉(zhuǎn)移動小于2°的受試者圖像納入后續(xù)分析，所有受試者均符合標(biāo)準(zhǔn)）、空間標(biāo)準(zhǔn)化及高斯模糊[采用半寬全高值（FWHM）為4 mm的空間平滑]。對預(yù)處理后的圖像進(jìn)行濾波（0.01 Hz＜f＜0.08 Hz）處理，分別進(jìn)行觀察組和對照組ALFF的計(jì)算，并通過Fisher-Z 轉(zhuǎn)換提高數(shù)據(jù)的正態(tài)分布性。

1.4.3 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 采用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析工具包（REST）對腦功能圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。ALFF 圖經(jīng)過預(yù)處理后符合正態(tài)分布，采用配對樣本t檢驗(yàn)對觀察組治療前后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對觀察組和對照組治療前的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。設(shè)置閾值為P＜0.05（雙邊FDR校正），t檢驗(yàn)中得出的具有顯著性差異的腦區(qū)作為感興趣區(qū)（ROI），進(jìn)一步分析ROI值差異，進(jìn)而得出結(jié)論。

1.5其他輔助觀察指標(biāo)觀察組在第1 次治療前及每次治療后評估患者以下兩個指標(biāo)：疼痛視覺模擬量表（VAS）評分及貝克抑郁自評量表（BDI）評分。VAS 左端“0”表示無痛、中間“5”表示中度疼痛、右端“10”表示極度疼痛，分值為0～10分，患者根據(jù)疼痛情況自行打分；BDI評分包括情緒、生活狀態(tài)等方面，分值越高表明抑郁程度越嚴(yán)重。

1. 6統(tǒng)計(jì)方法將臨床所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。患者的VAS 評分、BDI評分等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素重復(fù)測量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組受試者基線資料比較觀察組7例受試者中，男3 例，女4 例；年齡20～56 歲，平均年齡（39.43 ± 12.19）歲；身高151～183 cm，平均身高（160.29±10.55）cm；體質(zhì)量45～79 kg，平均體質(zhì)量（56.57 ± 11.73）kg。對照組8 例受試者中，男3 例，女5 例；年齡26～58 歲，平均年齡（39.88±9.96）歲；身高154～180 cm，平均身高（161.75 ±8.50）cm；體質(zhì)量47～75 kg，平均體質(zhì)量（58.37±9.38）kg。觀察組和對照組的性別、年齡、身高、體質(zhì)量等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2ALFF結(jié)果

2. 2. 1 觀察組治療前相關(guān)腦區(qū)參數(shù)與對照組比較 與對照組比較，觀察組ALFF增高腦區(qū)為右側(cè)小腦皮質(zhì)，ALFF 降低的腦區(qū)為左側(cè)枕中回、右側(cè)距狀裂周圍皮層、左側(cè)楔葉，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見表1；將患者fMRI 數(shù)據(jù)綜合后得圖1，其中紅色區(qū)域?yàn)锳LFF 值顯著升高的腦區(qū)，藍(lán)色區(qū)域?yàn)锳LFF 值顯著下降的腦區(qū)（下文余圖同）。

2. 2. 2 觀察組治療后相關(guān)腦區(qū)參數(shù)與治療前比較 與治療前比較，治療后患者ALFF增高腦區(qū)為左側(cè)枕中回、右側(cè)枕中回、右側(cè)顳中回，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），結(jié)果見表2；將患者fMRI數(shù)據(jù)綜合后得圖2。

表1 與對照組相比，觀察組枕大神經(jīng)痛患者治療前ALFF顯著激活或抑制的腦區(qū)Table 1 The changes in ALFF of the cerebral regions of the observation group compared with the control group before treatment

圖1 與對照組相比的觀察組枕大神經(jīng)痛患者治療前ALFF顯著激活或抑制的腦區(qū)（患者綜合腦圖）Figure 1 The changes in ALFF of the cerebral regions of the observation group compared with the control group before treatment（the comprehensive figure of the cerebral region of the patients）

表2 觀察組枕大神經(jīng)痛患者治療前后ALFF差異腦區(qū)Table 2 The cerebral regions with varied ALFF in the observation group before and after the treatment

圖2 觀察組枕大神經(jīng)痛患者治療后對比治療前ALFF差異腦區(qū)圖（患者綜合腦圖）Figure 2 The cerebral regions with varied ALFF in the observation group before and after the treatment（the comprehensive figure of the cerebral region of the patients）

2.3輔助觀察指標(biāo)結(jié)果

2.3.1 VAS 評分 單因素重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，經(jīng)Mauchly球型檢驗(yàn)，結(jié)果表明滿足球型假設(shè)（W=0.198，P=0.648>0.05）；進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析顯示，治療后各觀察時點(diǎn)的VAS 評分逐漸降低，且均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），提示正骨推拿治療后患者的疼痛癥狀有顯著改善，結(jié)果見表3。

2.3.2 BDI 評分 單因素重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，經(jīng)Mauchly球型檢驗(yàn)，結(jié)果表明滿足球型假設(shè)（W=0.179，P=0.602>0.05）；進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析顯示，治療后各觀察時點(diǎn)的BDI評分逐漸降低，且均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），提示正骨推拿治療后患者的抑郁程度有顯著改善，結(jié)果見表3。

表3 觀察組枕大神經(jīng)痛患者治療前后VAS評分和BDI評分比較Table 3 Comparison of VAS scores and BDI scores of the observation group before and after the treatment （±s，分）

表3 觀察組枕大神經(jīng)痛患者治療前后VAS評分和BDI評分比較Table 3 Comparison of VAS scores and BDI scores of the observation group before and after the treatment （±s，分）

①P＜0.001，與治療前比較

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3 討論

枕大神經(jīng)痛屬于祖國醫(yī)學(xué)“頭痛”“后頭痛”“項(xiàng)痛”范疇，是枕大神經(jīng)受炎癥刺激、卡壓等導(dǎo)致其分布范圍內(nèi)放射痛為主要臨床表現(xiàn)的疾病，常發(fā)生于單側(cè)[9]。從正骨治療上看，嶺南林氏正骨推拿以“筋骨并重，骨正筋柔”的思路治療枕大神經(jīng)痛，運(yùn)用理筋手法結(jié)合爆發(fā)力，解除枕大神經(jīng)周圍肌肉、血管等病理因素的卡壓，最終達(dá)到骨正筋柔、調(diào)暢氣機(jī)的目的[10]。在以往的研究中，林氏正骨推拿診治枕大神經(jīng)痛療效較為理想，且理論體系較為完善[11]。磁共振功能成像一般指基于血氧水平依賴（BOLD）的功能性磁共振成像，ALFF算法可以利用低頻率振幅計(jì)算在靜息態(tài)的脫氧血紅蛋白濃度變化[12]，反映區(qū)域內(nèi)自發(fā)的神經(jīng)活動的興奮或抑制，直接判斷異?；顒拥哪X區(qū)[13]。研究表明，當(dāng)疼痛發(fā)作時，大腦功能網(wǎng)絡(luò)區(qū)域及微觀結(jié)構(gòu)都會有所改變[14]，通過不同區(qū)域的數(shù)值變化可揭示疼痛的中樞調(diào)控機(jī)制。然而經(jīng)對相關(guān)數(shù)據(jù)庫的檢索發(fā)現(xiàn)，在手法治療枕大神經(jīng)痛方面缺乏fMRI的相關(guān)研究。

本研究通過比較患者與正常人的ALFF數(shù)值以及患者治療前后的數(shù)值發(fā)現(xiàn)，枕大神經(jīng)痛患者的ALFF 值有以下幾處明顯差異：在患者與正常人的數(shù)值比對中，小腦皮質(zhì)ALFF 值升高；左側(cè)枕中回、左側(cè)楔葉以及右側(cè)距狀裂周圍皮層ALFF值減低。既往疼痛相關(guān)的fMRI 研究認(rèn)為，數(shù)值改變與疼痛和認(rèn)知等相聯(lián)系[15]，各腦區(qū)ALFF 數(shù)值變化的臨床意義不同。小腦與大腦皮質(zhì)共同參與廣泛的認(rèn)知功能，包括感知覺、學(xué)習(xí)、注意、語言、情緒控制等，小腦內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)也控制著軀體遠(yuǎn)端肢體的活動[16]。枕大神經(jīng)痛患者小腦皮質(zhì)ALFF 值升高即功能抑制，進(jìn)而可解釋臨床中疼痛患者存在情緒、學(xué)習(xí)及工作能力降低的表現(xiàn)，正與本研究患者治療前BDI評分較高有關(guān)系。另外，目前部分研究也表明，小腦也參與疼痛的產(chǎn)生，如Russo A等[17]的fMRI 研究認(rèn)為，參與高級視覺網(wǎng)絡(luò)的小腦區(qū)域在接受痛覺刺激時，表現(xiàn)出高反應(yīng)性。而枕大神經(jīng)痛患者左側(cè)枕中回、左側(cè)楔葉以及右側(cè)距狀裂周圍皮層ALFF值減低。Xiang C Q等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，頭面部神經(jīng)痛患者雙側(cè)小腦下端、右側(cè)枕中回的數(shù)值改變。左側(cè)楔葉ALFF 值減低參與疼痛產(chǎn)生的過程，楔葉數(shù)值的降低同樣與BDI 評分?jǐn)?shù)值升高有關(guān)[19]。Wei H L 等[20]研究同樣認(rèn)為距狀裂參與構(gòu)成視覺網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)的異常降低會加重痛覺的傳導(dǎo)，與知覺組織早期過程的神經(jīng)機(jī)制相關(guān)[21]。

左側(cè)枕中回在手法操作前ALFF值減低，而手法操作后，靜息態(tài)fMRI 提示雙側(cè)枕中回、右側(cè)顳中回ALFF 值升高。枕中回的ALFF 異常值從降低到升高，表明其激活與正骨手法緩解枕大神經(jīng)痛有較大關(guān)系。手法治療后，枕中回的疼痛抑制作用與Boissoneault J等[22]的研究結(jié)果相一致。枕葉主要包含初級視覺皮質(zhì)，主要負(fù)責(zé)視覺相關(guān)功能，該區(qū)域腦功能活動異?？捎绊懮窠?jīng)心理活動，造成患者負(fù)性認(rèn)知偏向[23]。早期視覺皮層還參與調(diào)節(jié)選擇性注意力，這一無意識的過程在日常生活中扮演重要的角色[24]。枕中回的激活同時會影響視覺通路中患者對痛覺的注意力[25]。李曉陵等[26]認(rèn)為，正激活顳中回等區(qū)域可直接影響“疼痛矩陣”而減輕疼痛。顳葉和枕葉的部分分區(qū)在積極與消極情緒的誘導(dǎo)上存在中樞調(diào)節(jié)機(jī)制[27]，這些區(qū)域的激活可調(diào)節(jié)患者情緒從而轉(zhuǎn)移其注意力[28]。從研究結(jié)果來看，觀察組患者的VAS 評分、BDI 評分均下降，直接反映了患者對疼痛主觀感覺的改善，提示正骨手法操作可顯著降低患者的疼痛程度和抑郁程度，從而提升患者的生活滿意度。

腰椎間盤突出癥的相關(guān)研究[29]表明，腰椎間盤突出癥所致疼痛與小腦ALFF數(shù)值變化有關(guān)，也涉及到大腦感覺、情感和認(rèn)知功能區(qū)域的自發(fā)性異常活動。從本研究結(jié)果來看，所得腦區(qū)差異與其他疼痛相關(guān)研究有區(qū)別，枕大神經(jīng)痛患者的腦區(qū)改變具有特異性，這可能與不同區(qū)域腦區(qū)數(shù)值變化均與導(dǎo)致疼痛的加重或減輕有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，枕大神經(jīng)痛患者右側(cè)小腦皮質(zhì)、左側(cè)枕中回等多個腦區(qū)激活程度異于正常人；經(jīng)正骨手法治療后，雙側(cè)枕中回、右側(cè)枕上回等腦區(qū)活動度出現(xiàn)相應(yīng)變化，這些腦區(qū)活動的異常與改變可能與枕大神經(jīng)痛的產(chǎn)生和緩解相關(guān)。本研究從腦區(qū)活動度改變這一中樞機(jī)制解釋嶺南林氏正骨手法對于枕大神經(jīng)痛的作用機(jī)制，后期研究可擴(kuò)大樣本量，同時開展默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）的研究，以進(jìn)一步探究靜息狀態(tài)人腦正負(fù)激活間的關(guān)系[30]。