紀(jì)琦琪 韓領(lǐng) 夏曉洋 向霞

摘 要：對(duì)國(guó)內(nèi)外鋁中毒及減緩方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為降低及控制鋁毒性的深入研究及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：鋁;毒性;減緩;植物源性化合物

鋁（Al）因其良好的理化性質(zhì)被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)療、日化用品，以及工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等方面[1]。研究發(fā)現(xiàn)，與鋁長(zhǎng)期接觸可以在體內(nèi)蓄積，嚴(yán)重會(huì)出現(xiàn)慢性中毒癥狀[2]。1989年世界衛(wèi)生組織（WHO）和聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織（FAO）將鋁正式作為有毒食品污染物加以管控，并將人體鋁的周攝入量標(biāo)準(zhǔn)定為7 mg/kg BW[2]，2011年又將限量值修改為不得超過(guò)2 mg/kg BW[3]，2012年歐盟委員會(huì)再次將鋁允許周攝入量降低到1 mg/kg BW[4]。本文綜述國(guó)內(nèi)外關(guān)于鋁中毒與減緩的研究進(jìn)展。

1 人體鋁中毒途徑

膳食暴露為人體鋁中毒最常見(jiàn)的途徑[5]。按照2006年出臺(tái)的國(guó)標(biāo)GB 5749—2006《生活應(yīng)用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)，鋁的限量值≤0.2 mg/L為合格[2]。岑琴等[6]調(diào)查顯示，除茶葉外的其他純天然蔬菜、水果、糧食谷物及動(dòng)物性食品中鋁含量較低，面點(diǎn)制品和油炸制品等經(jīng)過(guò)加工食品中普遍鋁含量較高，成為膳食性攝入鋁的主要途徑。同時(shí)鋁制炊具也被證實(shí)危害人體健康，也成為膳食攝入導(dǎo)致鋁中毒的重要因素之一[7]。

2 鋁中毒作用

人體接觸鋁后，鋁離子通過(guò)胃部進(jìn)入腸道，在中性pH值下形成不溶的氫氧化鋁沉淀，大部分隨排泄糞便，小部分用于吸收[8]、散布并蓄積在各組織器官中，從而對(duì)人體各系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用。

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)影響

大腦是鋁中毒的主要靶器官，鋁穿透血腦屏障（BBB），進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）干擾大腦的意識(shí)與記憶功能[9]，導(dǎo)致人類和動(dòng)物視覺(jué)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)失靈，認(rèn)知能力、邏輯能力下降、記憶力下降，以及行動(dòng)遲鈍等，重則誘發(fā)阿爾茨海默癥（AD）[10]、帕金森癥（PD）[11]、透析性腦?。―E）[12]等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，鋁導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)海馬體樹(shù)突棘丟失引起認(rèn)知功能障礙，抑制肌動(dòng)蛋白磷酸化，切斷肌動(dòng)蛋白張力絲，干擾Rac1/cofilin信號(hào)通路。王繼芬等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，染鋁組大鼠的海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性神經(jīng)元顯著減少且尼氏染色較淺，說(shuō)明鋁中毒減少了乙酰膽堿的釋放，從而損害大鼠學(xué)習(xí)記憶功能。

2.2 免疫系統(tǒng)影響

鋁廣泛應(yīng)用于疫苗等許多醫(yī)藥產(chǎn)品，鋁中毒可影響免疫能力[15]。富含淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的脾臟是體液和細(xì)胞免疫的中心。Omran等[15]通過(guò)血液毒性和免疫毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，鋁處理組雌鼠的脾臟重量顯著增加，免疫球蛋白IgG水平明顯升高，但紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白濃度顯著降低。Hu等[16]采用40只5 w齡Wistar大鼠為研究模型，證實(shí)鋁能抑制脾臟中T淋巴細(xì)胞亞群以及T、B 淋巴細(xì)胞的增殖，且作用與鋁濃度呈負(fù)相關(guān)。Zhu等[17]喂食雄性Wistar大鼠含鋁飲用水120 d后發(fā)現(xiàn)，大鼠血清中的酸性非特異性活性酯酶（ANAE+）、白細(xì)胞介素2（IL-2）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平顯著降低，表明鋁抑制細(xì)胞免疫功能。

2.3 生殖系統(tǒng)影響

研究證實(shí)，鋁中毒會(huì)對(duì)睪丸激素水平，睪丸組織形態(tài)學(xué)和精子參數(shù)等生殖系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[18]。蘭貴斌等[19]臨床研究表明，染鋁組的精子活力和存活率明顯低于對(duì)照組，與早老素相關(guān)菱形蛋白（PARL）水平呈正相關(guān);精子畸形率則顯著高于對(duì)照組且與PARL水平呈負(fù)相關(guān)。王楠等[20]研究表明，含鋁飲用水喂食大鼠120 d后，染鋁組血清中的雌激素、孕激素與對(duì)照組相比顯著降低，說(shuō)明鋁可以抑制雌性生殖功能。

2.4 骨骼系統(tǒng)影響

骨骼是鋁中毒的主要靶器官之一，鋁在骨骼中積累會(huì)擾亂鈣、磷代謝，破壞骨骼微結(jié)構(gòu)，抑制骨基質(zhì)的合成，增加多發(fā)性骨折、骨質(zhì)疏松癥等骨骼疾病產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。鈣穩(wěn)態(tài)是成骨細(xì)胞（OB）功能和活性正常的必要條件[23]，而Ⅰ型膠原（CoLⅠ）、堿性磷酸酶（ALP）和非膠原蛋白骨鈣素（BGP）作為衡量成骨作用的金指標(biāo)被廣泛應(yīng)用于骨科臨床診斷[24]。Song等[25]研究三氯化鋁（AlCl3）對(duì)大鼠OB礦化過(guò)程的動(dòng)態(tài)影響，結(jié)果顯示，隨著染鋁時(shí)間的延長(zhǎng)，鈣磷代謝平衡被擾亂，骨特異性堿性磷酸酶（B-ALP）等礦化調(diào)節(jié)因子表達(dá)降低，表明AlCl3可抑制OB礦化。韓彥飛等[24]研究發(fā)現(xiàn)，鋁可引發(fā)大鼠OB內(nèi)的Ca2+濃度升高，擾亂鈣穩(wěn)態(tài)，同時(shí)降低大鼠OB中ALP 活性、減少BGP分泌量，下調(diào)CoLⅠ及 BGP mRNA表達(dá)，抑制大鼠OB的活性及功能。

3 鋁中毒減緩研究

植物源性化合物是一類從植物中提取且對(duì)人體健康產(chǎn)生作用的物質(zhì)，具有優(yōu)異的抗氧化性、安全性和可溯源性。在細(xì)胞和動(dòng)物層面挖掘植物源性化合物在鋁中毒減緩方面的應(yīng)用價(jià)值取得了一定進(jìn)展。

3.1 細(xì)胞層面鋁中毒減緩

3.1.1 抗氧化應(yīng)激途徑 人體正常代謝產(chǎn)生的自由基可以被自身存在的抗氧化系統(tǒng)消除，且自由基的產(chǎn)生與消除處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。鋁致細(xì)胞中毒后會(huì)破壞該平衡，導(dǎo)致機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，而氧化應(yīng)激是神經(jīng)系統(tǒng)疾病生理過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)之一，與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)[26]，也是挖掘鋁抑制劑的重要途徑。Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，圣約翰草中提取的貫葉金絲桃素（HF）能有效保護(hù)大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤細(xì)胞（PC12）以及人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）免受麥芽酚鋁（Al-malt）誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，實(shí)驗(yàn)顯示，HF通過(guò)增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）的活性，抑制活性氧自由基（ROS）的形成，降低線粒體膜電位以及細(xì)胞色素C的釋放，抑制細(xì)胞凋亡。Cheng等[28]通過(guò)檢測(cè)綠原酸（CGA）對(duì)巨噬細(xì)胞（Raw264.7）氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)施用CGA（150 μg/mL）顯著降低了細(xì)胞因鋁中毒而增加的丙二醛（MDA）水平，且分別使SOD、過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）水平分別提高了68.9%、45.3%和39.7%，說(shuō)明CGA能有效提高Raw264.7細(xì)胞的抗氧化活性以此減緩鋁毒性。

3.1.2 減輕免疫毒性及炎癥反應(yīng)途徑 T淋巴細(xì)胞是體液和細(xì)胞免疫的主要參與者，可以分為CD4+、CD8+等不同亞群。CD4+/CD8+的比例可用來(lái)衡量機(jī)體的免疫狀態(tài)，比例降低表明存在免疫抑制狀態(tài)[29]。CD+8被稱為T抑制淋巴細(xì)胞，可以直接抑制T淋巴細(xì)胞的活性，從而阻礙細(xì)胞免疫[17]。Yu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在染鋁大鼠淋巴細(xì)胞中，褪黑激素（MT）上調(diào)CD4+/CD8+的比例同時(shí)下調(diào)CD+8表達(dá)，表明MT治療可減緩鋁致細(xì)胞免疫毒性。白細(xì)胞介素（IL）作為一種蛋白性調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、增強(qiáng)免疫功能，以及在炎癥反應(yīng)中起重要作用[31]。Mathiyazahan等[32]研究發(fā)現(xiàn)，余甘果（EoT）預(yù)處理顯著減弱了Al-malt誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞中炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)為SH-SY5Y細(xì)胞提供保護(hù)作用。Zhuang等[33]以體外培養(yǎng)的大鼠淋巴細(xì)胞作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)去鐵酮（DFP）可作為金屬螯合劑有效改善鋁致淋巴細(xì)胞分泌IL-2的能力。Cheng等[28]研究發(fā)現(xiàn)，使用CGA和AlCl3處理24 h的Raw264.7細(xì)胞內(nèi)一氧化氮（NO）的水平顯著低于單獨(dú)用AlCl3處理的細(xì)胞，而NO作為第二信使分子可調(diào)節(jié)細(xì)胞功能并參與人體炎癥反應(yīng)，這表明CGA具有一定免疫作用，能修復(fù)AlCl3誘導(dǎo)的Raw264.7細(xì)胞損傷。

3.1.3 調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是指將分子信號(hào)由細(xì)胞膜外傳入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)的一系列酶促反應(yīng)路徑。目前研究認(rèn)為，蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3（PKB/GSK-3β）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）[34]作為生命體重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了鋁介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。PKB也稱為Akt，是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，它和GSK-3β在細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[35]。Huang等[36]發(fā)現(xiàn)，HF可以調(diào)節(jié)Akt/GSK-3β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，減弱Al-malt誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞Aβ產(chǎn)生和Tau磷酸化，進(jìn)而減緩神經(jīng)細(xì)胞鋁中毒。MAPK通路主要由細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶（JNK/SAPK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）3條MAPKs級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑組成[37]。Cheng等[28]使用CGA（37.5、75、150 μg/mL）分別使染鋁巨噬細(xì)胞p-JNK的表達(dá)分別降低了13.9%、23.2%、31.3%，顯著抑制Akt表達(dá)，表明CGA減緩鋁誘導(dǎo)的功能和生化變化可能與MAPK和Akt信號(hào)通路有關(guān)。

3.2 動(dòng)物層面鋁中毒減緩

由于動(dòng)物模型更接近人體環(huán)境，動(dòng)物模型更能真實(shí)顯示植物源性化合物的鋁中毒減緩功能。高架十字迷宮（EPM）實(shí)驗(yàn)是動(dòng)物焦慮行為學(xué)研究中較為經(jīng)典的測(cè)試，也用來(lái)評(píng)估動(dòng)物的空間認(rèn)知和記憶能力[38]。該迷宮由兩兩相對(duì)的開(kāi)放臂和閉合臂四臂交叉組成，交叉處用一正方形平臺(tái)相連且儀器距地面有一定高度。轉(zhuǎn)移潛伏期為動(dòng)物從開(kāi)放臂至四肢完全進(jìn)入閉合臂所需的時(shí)間，為評(píng)價(jià)其認(rèn)知記憶功能指標(biāo)。Thenmozhi等[39]通過(guò)高架迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，AlCl3處理后雄性白化Wistar大鼠的轉(zhuǎn)移潛伏期顯著增加，橙皮苷治療后顯著減少鋁誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移潛伏期延長(zhǎng)，表明橙皮苷可改善染鋁大鼠的認(rèn)知能力。放射臂迷宮測(cè)試（RAM）是評(píng)估小鼠空間工作和參考記憶的常見(jiàn)行為測(cè)試[40]。Prema等[41]通過(guò)RAM證明，AlCl3給藥大鼠組在參考和工作記憶任務(wù)中比對(duì)照組花費(fèi)更多的時(shí)間，而葫蘆巴籽（FSP）和AlCl3共同處理組的大鼠完成任務(wù)所需的時(shí)間明顯減少，顯著減輕了學(xué)習(xí)記憶障礙。由此可知，F(xiàn)SP可用作治療減緩鋁認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病（例如AD）的治療劑。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，鋁毒性作用和鋁中毒減緩研究為鋁中毒的防治工作提供了一定理論基礎(chǔ)，但也存在一些問(wèn)題：目前鋁中毒作用機(jī)制研究還不夠深入，需要進(jìn)一步探討中毒分子機(jī)制以及關(guān)鍵靶點(diǎn);鋁中毒減緩研究中，雖然一些化合物可作為金屬螯合劑將鋁排出體外，但卻有導(dǎo)致發(fā)育不良、骨質(zhì)增生、損害肺功能等副作用[9];鋁減緩機(jī)制方面探究還較局限。結(jié)合不同細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路解析鋁中毒及緩解鋁中毒的作用機(jī)制，將對(duì)防治鋁中毒提供更多思路，對(duì)未來(lái)挖掘有效的鋁中毒抑制劑以及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)具有深遠(yuǎn)的意義和重要的指導(dǎo)作用?！?/p>

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Research Advancement on Aluminum Toxicity and Attenuation

JI Qi-qi1，2，HAN Ling1，XIA Xiao-yang1，XIANG Xia1

（1Oil Crops Research Institute of the Chinese Academy of Agricultural Sciences/Oil Crops and Lipids Process Technology of the National & Local Joint Engineering Laboratory/Key Laboratory of Oilseeds Processing，Ministry of Agriculture and Rural Affairs/Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition，Wuhan 430062，China;2College of Life Sciences/Institute of Agro-bioengineering，Guizhou University/Key Laboratory of Plant Resource Conservation and Germplasm Innovation in Mountainous Region （Ministry of Education）/Collaborative Innovation Center for Mountain Ecology & Agro-Bioengineering，Guiyang 550025，China）

Abstract：The paper reviewed research advancement on aluminum toxicity and attenuation in order to provide scientific support for the in-depth study and product development in reducing and controlling aluminum toxicity.

Keywords：aluminum;toxicity;attenuation;plant-derived compound

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：31972041、32101955）;湖北省重點(diǎn)科研項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2020BCA086）;湖北省自然科學(xué)基金一般面上項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2019CFB583）;中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程（項(xiàng)目編號(hào)：CAAS-ASTIP-2016-OCRI）;現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系（項(xiàng)目編號(hào)：CARS-12）。

作者簡(jiǎn)介：紀(jì)琦琪（1992— ），女，在讀碩士研究生，研究方向：油料脂質(zhì)功能與作用機(jī)制。

通信作者：向 霞（1985— ），女，博士，副研究員，研究方向：油料脂質(zhì)功能與作用機(jī)制。