馬彩紅　周明慧

：評(píng)估某醫(yī)院對(duì)亞胺培南-西司他丁鈉應(yīng)用情況，促進(jìn)臨床合理用藥和科學(xué)管理。回顧性分析2018～2020年使用亞胺培南-西司他丁鈉的出院病歷151份，收集患者的基本信息以及用藥信息，包括疾病分布、微生物送檢、使用科室以及合理用藥情況。使用亞胺培南-西司他丁鈉的患者男性多于女性，且以>60歲以上老年人居多，使用最多的是呼吸科，多為肺部感染，微生物送檢率較低（為77.48%），共檢出細(xì)菌47株，檢出率排前四位的分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌以及鮑曼不動(dòng)桿菌。有52份病歷出現(xiàn)不合理用藥，主要表現(xiàn)為無適應(yīng)癥用藥、未參與會(huì)診等。某院亞胺培南-西司他丁鈉臨床應(yīng)用合理性有待進(jìn)一步提高，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)病原學(xué)送檢，加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物的合理使用。

亞胺培南-西司他丁鈉，病歷點(diǎn)評(píng)，用藥合理性

隨著抗菌藥物在各類抗感染治療中的廣泛使用，由抗菌藥物濫用所引發(fā)的細(xì)菌耐藥成為臨床抗感染治療的難題。碳青霉烯類為β-內(nèi)酰胺抗生素，具有穩(wěn)定性高、抗菌譜廣泛、安全性較高等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌（ESBL）引起的復(fù)雜性感染疾病。隨著碳青霉烯類藥物的廣泛使用，碳青霉烯類耐藥菌株逐漸呈上升趨勢(shì)。為進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類抗生素的合理應(yīng)用，本研究回顧性分析2018年～2020年使用亞胺培南-西司他丁鈉的151份病歷，統(tǒng)計(jì)病原學(xué)送檢情況及不合理用藥原因，為促進(jìn)醫(yī)院合理用藥提供參考依據(jù)。

1.

通過醫(yī)院購買的四川美康醫(yī)藥臨床藥學(xué)管理管理系統(tǒng)（PASS PharmAssist）與本院信息系統(tǒng)（hospital information system， HIS），選取2018年1月至2020年12月臨床使用亞胺培南-西司他丁鈉的出院患者病歷，共151份進(jìn)行病歷點(diǎn)評(píng)分析，收集患者的性別、年齡、科室、臨床診斷、用法用量、患者住院天數(shù)、藥品費(fèi)用、微生物送檢、抗菌藥物使用前會(huì)診情況以及合理用藥情況。

所抽取151份病歷，根據(jù)WHO的規(guī)定，將患者年齡分為≤15歲（青少年）、16～44歲（青年）、45～59歲（中年）、≥60歲為老年人。

如圖1所示，使用亞胺培南-西司他丁鈉的病歷中，男性患者（86例，占比57.0%）高于女性（65例，占比43.0%），患者年齡主要分布于60歲以上，流行特點(diǎn)與文獻(xiàn)一致。主要由于老年人身體機(jī)能衰退，免疫力下降，并且還伴有其他疾病，住院周期延長且存在反復(fù)住院的情況，長期使用多種抗菌藥物，可能出現(xiàn)較為嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥，而碳青霉烯最由于耐酶，對(duì)ESBL穩(wěn)定，可以有效避免頭孢菌素類使用后耐藥的情況，因此作為臨床首選藥物。

使用亞胺培南-西司他丁鈉的科室主要分布于呼吸科（見表1），主要是由于呼吸科收治多為肺部感染患者（表2），由于亞胺培南-西司他丁鈉抗菌譜廣，對(duì)于重癥肺炎與慢性阻塞性肺疾病急性加重的患者，亞胺培南-西司他丁鈉可以降低炎癥反應(yīng)，療效穩(wěn)定，有助于重癥肺炎患者病情緩解。其次分布較多的是血液內(nèi)科、心血管內(nèi)科、泌尿外科以及ICU等科室，所患疾病為泌尿系統(tǒng)感染、盆腔感染以及血流感染等。

將送檢的包括痰液、尿液、血液、肺泡灌洗液、分泌物、滲出物等在內(nèi)的標(biāo)本進(jìn)行微生物檢查，發(fā)現(xiàn)使用亞胺培南-西司他丁鈉的151例患者中，有117例送檢（77.5%送檢率），而國家規(guī)定特殊使用級(jí)抗菌藥物的微生物送檢率不得小于80%，未達(dá)到要求。各科室微生物送檢情況見表1，顯示血液內(nèi)科與骨科微生物送檢率較低，反映出臨床醫(yī)生對(duì)借助微生物檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)用藥的意識(shí)薄弱。檢出陽性率為39.32%，病原菌的例數(shù)大于陽性病歷例數(shù)，是由于對(duì)于同一患者，存在檢出多種病原菌微生物的情況。檢出率低的原因?yàn)樗蜋z的樣本多為痰液，痰液的檢出陽性率極低，可能原因與樣本的取樣時(shí)機(jī)、操作手法，檢出方法以及有限的實(shí)驗(yàn)室條件有關(guān)。

表3病原學(xué)結(jié)果顯示大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌檢出陽性率分別為29.31%、13.76%、12.07%及10.34%?？咕幬锊缓侠硎褂门c細(xì)菌多重耐藥密切相關(guān)。2019年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、以及大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥率分別為56%、19.15、10.9%與1.7%，呈逐漸上升趨勢(shì)。產(chǎn)碳青霉烯酶是主要的耐藥機(jī)制。作為對(duì)抗革蘭陰性菌感染的最后一道防線，一旦出現(xiàn)細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥，臨床可選用的抗菌藥物極少，出現(xiàn)治療困難、病死率高的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物使用比例以及累積劑量，另外短時(shí)間暴露（小于3天）都會(huì)增加耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，另有研究表明增加碳青霉烯類藥物使用量使得大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率增加。因此加強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物合理使用是降低細(xì)菌耐藥的關(guān)鍵舉措，需要臨床藥師加強(qiáng)對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的點(diǎn)評(píng)力度。

研究中發(fā)現(xiàn)，有52份病歷出現(xiàn)不合理用藥56例次，是由于同一份病歷出現(xiàn)了兩例以上的不合理用藥情況，10例未申請(qǐng)會(huì)診，35例無指證用藥中有33例患者未出現(xiàn)感染或者評(píng)估為輕度感染，2例遴選藥品不合理。輕度患者以泌尿外科居多，主要是泌尿系統(tǒng)感染與盆腔感染的患者，可以使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉或者哌拉西林/他唑巴坦進(jìn)行治療，選用亞胺培南用藥起點(diǎn)過高。病原學(xué)送檢結(jié)果顯示，有1例的檢出結(jié)果為嗜麥芽窄食單胞菌陽性，1例為屎腸球菌，上述病歷均選用了單一抗菌藥物治療，但這兩種細(xì)菌對(duì)亞胺培南天然耐藥，應(yīng)聯(lián)合其它抗菌藥物進(jìn)行治療。

研究顯示使用亞胺培南-西司他丁鈉抗感染治療頻次多為1g q8h（60.26%，）、0.5g q8h（19.87%），點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)醫(yī)生在開具1g給藥時(shí)，選用0.9%氯化鈉注射液100mL稀釋藥物，藥物濃度為10mg/mL。另外還發(fā)現(xiàn)2例2g q8h（100mL 0.9%氯化鈉注射液配置）給藥案例。藥品說明書推薦亞胺培南-西司他丁鈉的配置濃度應(yīng)小于5mg/mL，大多數(shù)感染的日推薦劑量為1-2g， 每日最高劑量不超過4g。適宜的血藥濃度是抗感染治療的關(guān)鍵，碳青霉烯類為時(shí)間依賴性抗菌藥物，其PK/PD參數(shù)是?%T，常規(guī)治療的目標(biāo)靶值為?%T>40%，重癥感染患者?%T>70%～100%可以獲得良好的抗感染效果，郭東杰等通過監(jiān)測(cè)亞胺培南（0.5～1g，q6～8h）的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)只有52. 11% 的監(jiān)測(cè)例次達(dá)到?%T>40%，36.62%例次達(dá)到?%T>70%。而對(duì)于重癥患者，亞胺培南在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)會(huì)隨病情嚴(yán)重程度發(fā)生變化，表現(xiàn)為總清除率（）較普通患者顯著降低，表觀分布容積（V）顯著增大。楊潔通過監(jiān)測(cè)重癥感染與感染性休克患者對(duì)亞胺培南PK/PD參數(shù)的影響，結(jié)果顯示重癥感染患者第1天亞胺培南V大于健康志愿者，感染性休克患者亞胺培南V顯著高于重癥感染患者，血漿蛋白水平與亞胺培南V呈負(fù)相關(guān)，血漿蛋白越低，V越大。血漿蛋白水平低表明游離藥物增加，若患者病情較嚴(yán)重，強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)使得毛細(xì)血管通透性增加，更多的藥物滲透到組織間隙，藥物V增加。V決定了藥物的負(fù)荷劑量，V增加表明需要更高的負(fù)荷劑量使得感染部位藥物濃度快速達(dá)到有效治療濃度。因此可通過增加給藥劑量與給藥頻次，可獲得更好的?%T，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率也隨之增加，因此建議監(jiān)測(cè)亞胺培南在體內(nèi)的血藥濃度以及患者腎功能，優(yōu)化給藥方案，提高治療效果。

亞胺培南-西司他丁鈉是經(jīng)腎臟排泄的，隨著年齡的增長，老年人患者的腎功能逐漸衰退，單次給藥劑量過高會(huì)加重腎臟負(fù)擔(dān)，引起藥物性腎損傷。所以應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。本次點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)1例癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，且存在腎功能異常（肌酐清除率為159μmol/L）的情況，給藥劑量為1g?q8h。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，相較于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（青霉素、第四代頭孢菌素），碳青霉烯類抗菌藥物容易穿過血腦屏障，使得癲癇的發(fā)生率增高，尤其是亞胺培南，因?yàn)槠渑cγ-氨基丁酸（GABA）的親和力更高，而GABA作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，亞胺培南可以競爭性拮抗GABA，或者兩者相互作用，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性遞質(zhì)傳入增多，從而觸發(fā)癲癇。同時(shí)，碳青霉烯類抗菌藥物通過抑制丙戊酸葡糖苷酸代謝水解過程使得丙戊酸鈉的血藥濃度降低，因此藥師建議癲癇持續(xù)狀態(tài)患者應(yīng)避免使用碳青霉烯類抗菌藥物，避免與丙戊酸鈉合用。

綜上所述，醫(yī)院使用亞胺培南-西司他丁鈉存在較多不合理現(xiàn)象，部分科室微生物送檢情況有待加強(qiáng)，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果科學(xué)地選用抗菌藥物，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物的干預(yù)管理，改善該類抗菌藥物不合理使用情況。

1. 梁艷粉. 呼吸內(nèi)科碳青霉烯類抗生素的應(yīng)用情況及用藥合理性分析[J]. 河北醫(yī)藥， 2017， 39（21）：3336-3339.

2. 韓芙蓉， 王昕， 孫露，?等. 臨床藥師對(duì)碳青霉烯類藥物使用管理的效果評(píng)價(jià)[J]. 臨床藥物治療雜志， 2018， 016（6）：47-51.

3. 方莎莎， 陳安妮， 李悅悅，?等. 某醫(yī)院碳青霉烯類抗菌藥物使用情況分析與用藥合理性評(píng)估[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019， 40（3）：341-345.

4. 鄔愛紅， 黃淑蘭. 亞胺培南西司他丁鈉治療重癥肺炎患者的效果[J]. 醫(yī)療裝備， 2020， 33（8）：112-113.

5. 朱熠， 王雙梅， 劉莉. 某院呼吸內(nèi)科50例亞胺培南-西司他丁醫(yī)囑合理用藥分析[J]. 抗感染藥學(xué)， 2018， 15（2）：225-227.

6. 2019年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告（簡要版）[R/OL].全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，2019[2020-11-19].http：//www.carss.cn/Report/Details/552].

7. 劉景雙，李翠平，劉向群.耐亞胺培南的肺炎克雷伯菌中碳青霉烯酶的表達(dá)情況[J].中國抗生素雜志，2021，46（1）：68-71.

8. Chusri S， Silpapojakul K， Mcneil E， et al. Impact of antibiotic exposure on occurrence of nosocomial carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infection： A case control study?[J]. Journal of Infection & Chemotherapy， 2015， 21（2）：90-95.

9. Tsai H T， Wang J T， Chen C J， et al. Association between antibiotic usage and subsequent colonization or infection of extensive drug-resistant Acinetobacter baumannii： a matched case-control study in intensive care units?[J]. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease， 2008， 62（3）：298-305.

10. 苗文娟， 林青松， 章萍. 血液病患者碳青霉烯類抗菌藥物使用強(qiáng)度與病原菌耐藥率的相關(guān)性分析[J]. 中國醫(yī)藥指南， 2018，16（18）：153-154.

11. 張楊，?沈素，?程晟，?等.?我院外科病區(qū)亞胺培南西司他丁鈉的臨床應(yīng)用與合理性評(píng)價(jià)[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2017，14（5）：297-301.

12. 郭冬杰， 李朋梅，?陳文倩，?等. 重癥監(jiān)護(hù)患者亞胺培南治療藥物監(jiān)測(cè)真實(shí)世界橫斷面調(diào)查[J]. 中國藥學(xué)雜志， 2020， 55（8）：650-655.

13. Drusano G L， Plaisance K I， Forrest A， et al. Steady-state pharmacokinetics of imipenem in febrile neutropenic cancer patients[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy， 1987， 31（9）：1420-1422.

14. 楊潔. 嚴(yán)重感染/感染性休克對(duì)亞胺培南PK/PD影響的臨床研究[D].南京：東南大學(xué)，2018.

15. 楊萍， 張明偉. 癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 海峽藥學(xué)， 2019， 235（8）：229-231.

16. 楊忠慧， 錢妙嫤. 某院碳青霉烯類抗菌藥物不合理使用的原因分析[J]. 抗感染藥學(xué)， 2019，16（6）：951-954.