鄧鑫，劉海元

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

據(jù)報道，2018年全球新發(fā)子宮內(nèi)膜癌病例382 069例，新增死亡病例89 929例[1]。近年來，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐漸年輕化。據(jù)報道，40歲以下的患者約占所有內(nèi)膜癌患者的5%，其中有超過70%的患者確診前尚未生育[2]，這部分患者的生育愿望非常強烈。因此，子宮內(nèi)膜癌的保育治療一直是研究重點。2020年世界衛(wèi)生組織(WHO)將子宮內(nèi)膜增生分為兩類：無非典型性增生和非典型性增生/子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(EIN)[3]。EIN[4]是子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，大部分患者表現(xiàn)為子宮異常出血。有研究發(fā)現(xiàn)，WHO分類系統(tǒng)和主觀EIN分類系統(tǒng)具有相似的預后價值。然而，EIN標準似乎更敏感，因此更適合于選擇需要治療的女性[5]。病理學診斷為EIN的患者接受子宮切除術時約40%～43%并發(fā)子宮內(nèi)膜癌[6-7]。EIN治療的選擇需要綜合病變嚴重程度、患者生育要求及進展為子宮內(nèi)膜癌的風險，具體方法包括藥物治療和手術治療。傳統(tǒng)的治療多采用藥物治療，即孕激素療法，但孕激素的治療周期長，不良反應較多，且容易復發(fā)。手術治療多用于孕激素治療無效或同時存在子宮內(nèi)膜癌的患者，一般進行全子宮切除術。但隨著患者生育需求的增加，越來越多的人要求保留生育功能。

一、宮腔鏡診刮術

宮腔鏡能直接觀察宮腔形態(tài)，對可疑病灶進行直視下活檢，有助于發(fā)現(xiàn)較小的或早期病變。在以往的治療中，宮腔鏡多用來診斷或評估非手術治療的療效。分段診刮是診斷子宮內(nèi)膜癌的常用方法。在子宮內(nèi)膜癌的保守治療中，診刮在獲取病理組織的同時還能刮除病灶。由于診刮具有盲目性，超過50%的患者不能完成全面的診刮，漏診率很高[8]，約15%的內(nèi)膜癌患者因漏刮而漏診[9]。而宮腔鏡診刮較盲刮的診斷準確率更高。Agostini等[10]發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡在子宮內(nèi)膜非典型性增生患者中對腺癌的漏診率僅為6%。宮腔鏡診刮術不僅可以提高病理診斷的準確率，還能在宮腔鏡直視下去除病灶，同時避免損傷病灶周圍正常內(nèi)膜。目前宮腔鏡診刮還用于監(jiān)測子宮內(nèi)膜增生和內(nèi)膜癌治療效果，一般推薦在藥物治療后每3～6個月進行宮腔鏡下活檢評估病變內(nèi)膜情況[11]。

二、子宮內(nèi)膜消融術

子宮內(nèi)膜消融術主要是通過物理或化學的方法破壞或切除子宮內(nèi)膜及淺肌層以防止內(nèi)膜再生，可用于治療異常子宮出血[12]，這對渴望保留子宮或高危手術候選的患者是有益的，但該方法有嚴格的適應癥。Moulder等[13]明確提出子宮內(nèi)膜增生是消融術的禁忌癥，治療前需通過宮腔鏡等檢查對患者進行嚴格篩選，剔除子宮內(nèi)膜病變及其他不適合此手術的患者。

三、宮腔鏡電切術

宮腔鏡電切術是采用連續(xù)硬膜外麻醉或全身麻醉，采用1.5%甘氨酸溶液為膨宮液、膨宮壓力一般為70 mmHg，在宮腔鏡直視下以5 mm的環(huán)形電極切除腫瘤或增生區(qū)域、病變附近的子宮內(nèi)膜(4～5 mm)以及病變下淺肌層(切除肌層深度約2～3 mm)。

目前國內(nèi)外已有一些關于宮腔鏡手術治療子宮內(nèi)膜增生及早期子宮內(nèi)膜癌的報道[2，14-24]。但是子宮內(nèi)膜的再生能力很強，單純的病灶切除容易引起復發(fā)，而與藥物治療相結合，不僅可以提高治療的有效率，還能降低復發(fā)率，并減少不良反應。電切術有嚴格的適應癥，包括以下幾點：(1)組織學證實的子宮內(nèi)膜不典型增生(ACH)或分化良好的無肌層浸潤的雌激素相關的子宮內(nèi)膜癌(EEC)G1期；(2)影像學檢查無可疑宮外受累征象；(3)年齡<45歲；(4)有強烈的保留生育意愿；(5)無孕激素治療或妊娠禁忌癥；(6)未懷孕；(7)治療依從性好。

2005年Mazzon等[20]報道了一例經(jīng)宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合口服孕激素治療后完全緩解的子宮內(nèi)膜癌病例，并首次提出宮腔鏡下三步切除法(即切除病變、病變附近子宮內(nèi)膜以及病變下子宮肌層)。該患者31歲，宮腔鏡活檢病理診斷為子宮內(nèi)膜高分化腺癌，無肌層浸潤和切緣浸潤，F(xiàn)IGO分期IA期，雌孕激素受體均為陽性?；颊呔芙^切除子宮，在充分知情同意后進行了宮腔鏡下子宮內(nèi)膜癌切除+病變附近子宮內(nèi)膜切除+病變下子宮肌層切除，術后經(jīng)病理學證實切緣陰性且無肌層浸潤。術后第5天開始口服甲地孕酮(160 mg/d)治療6個月，3個月后宮腔鏡內(nèi)膜活檢提示子宮內(nèi)膜增生，6個月后宮腔鏡內(nèi)膜活檢提示增生期子宮內(nèi)膜伴一小簇腺瘤性子宮內(nèi)膜增生，10個月后宮腔鏡內(nèi)膜活檢提示陰性。隨訪33個月，隨訪結束時宮腔鏡內(nèi)膜活檢結果顯示陰性，超聲提示內(nèi)膜厚度正常，隨訪期間完成了生育。一項回顧性研究評估了36例接受宮腔鏡下腫瘤切除術聯(lián)合激素治療的子宮內(nèi)膜癌患者，治療有效率為88.9%，復發(fā)率為11.1%[26]。一項包含3例子宮內(nèi)膜癌的研究發(fā)現(xiàn)1例(4.3%)復發(fā)，在服用醋酸甲地孕酮6個月后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜不典型增生，繼續(xù)接受了3個月的醋酸甲地孕酮治療，達到完全緩解，再3個月后自然懷孕并足月分娩一個健康的嬰兒，目前沒有復發(fā)的證據(jù)[2]。Mazzon等[16]報道了6例IA期子宮內(nèi)膜癌，宮腔鏡電切術聯(lián)合孕激素治療的有效率達100%，隨訪期間無一例復發(fā)。

早在1999年就有報道指出，子宮內(nèi)膜切除術治療子宮內(nèi)膜增生是有效的，研究包含了73例患者，切除深度為4～5 mm(包括2～3 mm子宮肌層)，隨訪9～87個月后，治療有效率達93.2%(68/73)[28]。劉玉環(huán)等[15]提倡年輕、有生育要求、無法耐受子宮全切術的ACH患者首選宮腔鏡電切術。他們報道了21例ACH患者經(jīng)宮腔鏡切除病灶及病灶下 2～3 mm 子宮肌層，治療有效率達 83.33%，且術后無一例進展為子宮內(nèi)膜癌。De Marzi等[2]報道了20例宮腔鏡電切術后接受孕激素治療的ACH患者，治療有效率達100%，隨訪期間無復發(fā)病例。Tock等[25]進行了一項回顧性研究，共18例患者，其中EIN占50%(n=9)，中位年齡32.5歲(18～41歲)，中位隨訪時間為40.7個月(5～180個月)，所有患者在宮腔鏡電切術后接受了GnRHa治療3個月。在9例EIN患者中，7例(78%)達到完全治愈，2例(22%)治療前后病情無變化，其中3例(33%)出現(xiàn)復發(fā)，4例(44%)成功妊娠。所有患者術后均未發(fā)現(xiàn)宮腔粘連，甚至在宮腔鏡下進行的長期隨訪中也沒有發(fā)現(xiàn)粘連。

傳統(tǒng)的保留生育功能治療多采用大劑量孕激素療法。一項包含14項151例ACH的薈萃分析結果顯示，大劑量孕激素治療的有效率為86%，復發(fā)率為26%，活產(chǎn)率為26%[27]。而宮腔鏡電切術聯(lián)合孕激素治療的治愈率為100%，復發(fā)率為14%，活產(chǎn)率為21.7%(其中15例還在嘗試妊娠，2例因年輕尚不打算生育)[16]。與單純服用孕激素的患者相比，接受手術加孕激素治療的患者其治愈率明顯提高、復發(fā)率明顯降低[17]。雖然因為樣本量較少，這種直接的比較在統(tǒng)計學上可能不具有太強的說服力。但這至少可以說明，宮腔鏡聯(lián)合孕激素是一種可行的治療方法。黃永芳等[22]回顧分析了90例非典型增生患者的資料，將其分為實驗組(宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療)和對照組(僅使用孕激素治療)，實驗組患者的總有效率為95.89%，高于對照組的71.43%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Giampaolino等[29]回顧分析了69例患者(其中14例為EEC，55例為ACH)的臨床資料，51例(92.7%)治愈，2例(3.9%)復發(fā)，10例(40%)成功妊娠，這和我們前面的結論一致。

目前電切術主要存在以下幾個問題：(1)手術是否會引起宮腔粘連從而影響生育。宮腔粘連是宮腔鏡手術的主要長期并發(fā)癥，其發(fā)生率隨手術類型、手術范圍、手術適應證和患者年齡的不同而不同。2015年，De Marzi等[2]回顧了 23例45歲以下希望保留生育能力的患者的資料，其中3例(13%)為子宮內(nèi)膜樣上皮細胞G1期，20例(87%)為ACH，均在充分知情同意后進行宮腔鏡手術，18例(78.3%)術后甲地孕酮160 mg/d治療3個月，2例(8.7%)術后放置曼月樂，3例(13%)單純性子宮內(nèi)膜增生術后甲地孕酮20 mg/d治療3個月，3例EC患者甲地孕酮160 mg/d治療平均4個月后完全緩解，對于不典型復雜型增生，大劑量孕激素治療平均3個月后得到緩解，中位隨訪時間為25個月(8～37個月)，所有病例術后隨訪均未發(fā)現(xiàn)宮腔粘連。(2)手術是否會引起腫瘤擴散至腹腔。有報道稱在宮腔鏡檢查過程中惡性細胞擴散到腹膜腔內(nèi)[30]。由于腹膜細胞學陽性結果的預后意義尚不清楚，可以認為，腹膜細胞學陽性結果只有在存在宮外轉移的情況下才會對存活率產(chǎn)生不利影響，而如果疾病僅限于子宮，則不會對存活率產(chǎn)生不利影響[16]。

有人提出，既然影像學檢查已經(jīng)表明病變無肌層浸潤，那么術中切除病變下淺肌層是否多余。Ben-Shachar等[31]報道了一例拒絕手術要求保守治療的年輕子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，而MRI顯示子宮肌層浸潤，最后患者同意進行分期手術。然而，最終的病理結果顯示肌層無浸潤。有研究認為，經(jīng)陰道超聲診斷子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤的準確性與MRI相當[32]，而且有助于區(qū)分低度惡性腫瘤和高度惡性腫瘤以及術前腫瘤浸潤[33]。因此，我們有理由認為，在希望保留生育能力的女性中，經(jīng)陰道超聲和MRI聯(lián)合檢查在檢測子宮肌層浸潤方面可能更準確。事實上，只有通過宮腔鏡檢查，我們才能確保病變附近的子宮內(nèi)膜和肌層是否受累，從而調(diào)整手術范圍；而且，通過對比術前和術后的宮腔鏡檢查，可以大致確認是否已經(jīng)清除肉眼殘留腫瘤。

總之，宮腔鏡直視下內(nèi)膜切除可以充分取樣，明確肌層是否受累，評估病灶附近的子宮內(nèi)膜邊緣和病灶下的肌層，切除病理性子宮內(nèi)膜，以提高孕激素治療的療效，縮短緩解時間，減少疾病復發(fā)。但是這些研究的樣本量都很小，所以還需要更大的隊列和隨機臨床試驗來進一步評估這種聯(lián)合治療的有效性和安全性。

四、子宮切除術

雖然目前藥物治療以及宮腔鏡聯(lián)合藥物治療EIN的有效率很高，但子宮切除術能徹底治愈EIN，因此，對于無生育要求的EIN患者首選治療方法是全子宮切除術。關于保守治療的研究，建議這些患者在完成生育后6個月內(nèi)切除子宮，妊娠失敗患者也被建議立即切除子宮[2]。

但在很多宮腔鏡手術聯(lián)合藥物治療的研究中，在足夠長的隨訪期內(nèi)，通過保守治療治愈的EIN/EC患者在完成生育后拒絕切除子宮，長期隨訪宮腔鏡監(jiān)測評估病情穩(wěn)定無復發(fā)。

EIN患者行子宮切除術時，約40%～43%患者同時合并子宮內(nèi)膜癌，雖然大部分的惡性程度不高。有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜厚度和年齡是并發(fā)子宮內(nèi)膜癌的最強預測因子，術前診斷為復雜性子宮內(nèi)膜增生且子宮內(nèi)膜厚度≥2 cm的患者，在子宮切除時患子宮內(nèi)膜癌的幾率提高了4.0倍[95%CI：(1.6，10.1)][34]。因此對于子宮內(nèi)膜厚度≥2 cm的EIN患者，我們需要引起重視。

臨床上也不推薦子宮次全切除術，因為保留宮頸可能漏掉患者原本合并的其他惡性疾病，而且會增加以后患病的可能性[35]。也不推薦子宮粉碎術，因為它可能造成潛在惡性組織播散，降低患者長期生存率；而且粉碎會破壞病理標本，導致大體的病理學特點、碎塊間及碎塊與子宮之間的關系以及切緣都無法明確，很難進行精確的評估。

五、總結與展望

EIN的傳統(tǒng)治療是藥物治療，宮腔鏡手術是一個新的治療方向。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，藥物聯(lián)合手術治療不僅可以提高療效，還能減少復發(fā)、增加妊娠成功率，同時并未明顯增加不良反應。但是目前的證據(jù)來自對小樣本患者的觀察性隊列研究，長期隨訪很少，仍存在很多問題和爭議，需要更好的隨機對照研究來證實手術的有效性。