朱欽士 （美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2020年第12 期第11 頁）

9 生長激素與壽命的關(guān)系

脊椎動(dòng)物的身體構(gòu)造比無脊椎動(dòng)物復(fù)雜，原來促進(jìn)生長的基因（例如，胰島素和胰島素樣生長激素IGF-1）已不夠用，于是脊椎動(dòng)物還發(fā)展出生長激素（growth hormone，GH），專門負(fù)責(zé)動(dòng)物的生長。生長激素是由腦垂體前葉 （anterior pituitary gland）分泌的一種多肽激素，能加速合成反應(yīng)，促使細(xì)胞增殖和身體生長，成年后的身高也與生長時(shí)期生長激素的水平密切相關(guān)。

生長激素除了直接促進(jìn)生長外，還能刺激肝臟生產(chǎn)IGF-1，因此和胰島素／IGF-1 信號(hào)通路相聯(lián)系，即與壽命相關(guān)。血液中生長激素水平高意味著血液中IGF-1 濃度也較高，對(duì)動(dòng)物的壽命有負(fù)面的影響。例如，超量表達(dá)牛生長激素的轉(zhuǎn)基因小鼠提前出現(xiàn)衰老跡象，包括生殖周期縮短、腎臟提前出現(xiàn)病變、認(rèn)知能力加速下降、血液中皮質(zhì)類固醇水平異常等，使這些轉(zhuǎn)基因小鼠的壽命明顯縮短。腦垂體被切除后，不能再分泌生長激素的小鼠血液中IGF-1 濃度低，壽命延長；給予這些小鼠生長激素又會(huì)使其壽命縮短。

前文談及體型小的狗比體型大的狗活得久，一個(gè)重要原因就是血液中生長激素的水平低。低濃度的生長激素除了使這些狗體型較小，同時(shí)也使血液中IGF-1 的濃度較低，延長小型狗的壽命。類似的現(xiàn)象在小鼠、大鼠、馬身上也被發(fā)現(xiàn)，即在同類動(dòng)物中，體型較小的動(dòng)物壽命較長。

人的高度與壽命的關(guān)系比較復(fù)雜，因?yàn)槿祟惖纳姝h(huán)境與動(dòng)物相比已有很大的不同，影響壽命的因素也很多，早期關(guān)于身高和壽命關(guān)系的研究常得出互相矛盾的結(jié)論。在過去的幾十年中，由于營養(yǎng)狀況的不斷改善，人的身高也不斷增加，年輕一代普遍比父母長得高，要研究身高與壽命的關(guān)系，不能用縱向比較的方式，而要橫向比較同一時(shí)代，各種條件彼此相似的人。近年來的大量研究表明，人的身高與其他動(dòng)物一樣，也與壽命呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，即身體越高，由于各種原因?qū)е碌乃劳雎试礁?，壽命越短?/p>

北歐國家的人普遍比南歐國家的人高。例如，瑞典人和挪威人的平均身高約177.8 cm，而西班牙人和葡萄牙人高的平均身高約165.1 cm。如果將歐洲國家按照人的平均身高分為南、北兩半，每百萬人中百歲以上老人的數(shù)量，在身高比較低的國家中為75 人，在身高較高的國家中只有48 人。在日本，百歲以上老人的平均身高比活75 歲以下的人約低10 cm。

據(jù)美國加州圣地亞哥（San Diego）已死亡的退伍軍人的資料，身高等于或低于175.3 cm 的人比身高等于或高于182.9 cm 的人多活7.46年。

對(duì)2 600 位芬蘭運(yùn)動(dòng)員的研究表明，滑雪運(yùn)動(dòng)員的平均身高比籃球運(yùn)動(dòng)員約低15 cm，平均壽命也比籃球運(yùn)動(dòng)員長近6 歲。即使同為籃球運(yùn)動(dòng)員，在3 091 位美國國家籃球協(xié)會(huì)（National Basketball Association，NBA）和美國籃球協(xié)會(huì)（American Basketball Association，ABA）的運(yùn)動(dòng)員中，身高在最低的5%中的運(yùn)動(dòng)員平均壽命為75.1 歲，而身高在最高的5%中運(yùn)動(dòng)員，平均壽命為56.6 歲。

對(duì)美國144 701 位更年期后婦女的調(diào)查表明，身高和癌癥發(fā)生率正相關(guān)。個(gè)子較高的婦女患多種癌癥的幾率都較高，包括甲狀腺癌、直腸癌、結(jié)腸癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤。

當(dāng)然，這不是說身材高的人就一定壽命比較短，身材矮的人就一定長壽。除了基因的多態(tài)性，生活環(huán)境、生活習(xí)慣（包括飲食習(xí)慣）、體重指數(shù)（特別是腰圍）、精神狀態(tài)等都對(duì)壽命有很大的影響?；蝾愋汀昂谩钡娜?，如果不注意自己的健康、心態(tài)不好，“好”的基因類型也不能發(fā)揮作用。而基因類型不那么“好”的人，如果生活習(xí)慣好、樂觀開朗，也可長壽。

生長激素是從“上游”影響胰島素/類胰島素信號(hào)傳遞鏈的。除了生長激素，胰島素/IGF-1 信號(hào)傳遞鏈還在“中下游”與另一條與壽命有關(guān)的信息傳遞鏈相連，這就是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信息通路。

10 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信息通路

這條信息通路不是通過基因突變發(fā)現(xiàn)的，而是對(duì)一種免疫抑制劑的研究而被揭示的。

1964年，一支加拿大的遠(yuǎn)征隊(duì)采集了復(fù)活節(jié)島（Easter Island）上的土壤樣品，用于提取有藥用效果的微生物。隨后，在加拿大蒙特利爾Ayerst 實(shí)驗(yàn)室（Ayerst Research Lab in Montreal，Canada）工作的印度裔科學(xué)家Surendra Nath Sehgal（1932—2003）從這些土壤樣品中提取到了一種稱為“吸水鏈霉菌”（Streptomyces hygroscopicus）的細(xì)菌，這種細(xì)菌能分泌一種物質(zhì)，抑制真菌（例如，白色絲酵母Candida albicans）的生長。由于復(fù)活節(jié)島在當(dāng)?shù)夭ɡ嵛鱽喺Z（Polynesian）中稱為Rapa Nui，這種物質(zhì)也就被命名為Rapamycin，在中國譯為“雷帕霉素”。

青霉素（penicillin）是由真菌分泌對(duì)抗細(xì)菌的物質(zhì)，而雷帕霉素相反，是由細(xì)菌分泌對(duì)抗真菌的物質(zhì)。生物之間的斗爭沒有高低之分。

除了能抑制真菌生長，雷帕霉素還能抑制動(dòng)物的免疫功能和抑制癌細(xì)胞生長，并且被美國食物和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于抑制腎移植后的排斥反應(yīng)，盡管當(dāng)時(shí)雷帕霉素的工作原理尚不清楚。至1994年，結(jié)合雷帕霉素的蛋白質(zhì)才被發(fā)現(xiàn)，被命名為“雷帕霉素靶蛋白”，在哺乳動(dòng)物中的這種蛋白的名稱為mTOR （mammalian target of Rapamycin）。

雷帕霉素不僅能在腎移植者中降低排斥反應(yīng)，還能減少這些人體內(nèi)的脂肪儲(chǔ)存，降低癌癥發(fā)生率。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雷帕霉素能延長各種動(dòng)物的壽命，從酵母、線蟲、果蠅到小鼠都如此，這使人們對(duì)mTOR 的興趣大增。

研究發(fā)現(xiàn)，mTOR 是一種蛋白激酶，能使其他蛋白分子磷酸化以調(diào)節(jié)它們的功能。但mTOR 并不單獨(dú)行動(dòng)，而是存在于2 種不同的蛋白復(fù)合物中作為它們的催化亞基。一種復(fù)合物稱為mTORC1，含有Raptor 等亞基；另一種復(fù)合物稱為mTORC2，含有Rictor 等亞基。

mTORC1 使細(xì)胞合成更多的核糖體，并且活化激酶S6K（使核糖體中S6 蛋白磷酸化的酶），以促使細(xì)胞生產(chǎn)更多的蛋白質(zhì)，同時(shí)抑制自噬（autophage）作用，減少細(xì)胞中蛋白質(zhì)的更新速度。mTORC1 還促進(jìn)脂肪酸的合成，使動(dòng)物儲(chǔ)存更多的脂肪。因此，mTORC1 的作用與生長激素——胰島素／IGF-1 信號(hào)通路活性高時(shí)（即FOXO 蛋白的活性被抑制時(shí)）的效果類似，而與FOXO 蛋白的功能相反。雷帕霉素能抑制mTORC1 的活性，從而延長動(dòng)物的壽命。

mTORC1 的活化是一個(gè)很復(fù)雜的過程，需要從胰島素／IG-1 信號(hào)通路中得到信號(hào)時(shí)才能被活化；而且與胰島素／IGF-1 信號(hào)通路的活化需要充足的營養(yǎng)物一樣，mTORC1 的活化也需要充足的營養(yǎng)物，特別是氨基酸的存在。因此，mTORC1 信號(hào)通路和胰島素／IGF-1 信號(hào)通路分別用自己的方式感知營養(yǎng)物的存在狀況。在營養(yǎng)物充足時(shí)促進(jìn)營養(yǎng)物的利用和儲(chǔ)存，加快細(xì)胞的生長和繁殖，只是mTORC1 還需要從胰島素／IGF-1 信號(hào)通路再次得到營養(yǎng)物充足的“證實(shí)”信號(hào)，即需要“雙保險(xiǎn)”。

mTORC1 從胰島素／IGF-1 信號(hào)通路得到信息的方式是通過激酶AKT-1。AKT-1 這個(gè)名稱來自從Ak 品系的小鼠身上提取到的具轉(zhuǎn)化（transformation，即使細(xì)胞狀態(tài)發(fā)生改變例如癌變）功能的病毒中所含的致癌基因的名稱v-Akt，其中v代表病毒（virus），t 代表transformation。AKT-1 是胰島素／IGF-1 信號(hào)傳遞鏈中的一個(gè)重要成分，它從PI3K 接收信息（即被PI3K 磷酸化）而被活化，活化的AKT-1 又使FOXO 蛋白磷酸化，移出細(xì)胞核而失去功能。AKT-1 激酶不僅能抑制FOXO 蛋白的功能，還能活化mTORC1，使胰島素／IGF-1信息通路的信息被傳遞到mTORC1 上，開啟另一條功能類似的信息通路，以增加胰島素／IGF-1 通路的效果。

AKT-1 并不是直接使mTORC1 活化，而是解除對(duì)mTORC1 的抑制。mTORC1 是被一種稱為RHEB（ras homolog enriched in brain）的蛋白活化的，在沒有胰島素／IGF-1 信號(hào)通路的信息時(shí)，RHEB 被TSC1／TSC2 復(fù)合物（tuberous sclerosis complex genes 1 and 2）所抑制，不能活化mTORC-1；在胰島素／IGF-1 信號(hào)通路被活化時(shí)，AKT-1 使TSC1／TSC2復(fù)合物磷酸化，失去抑制RHEB 的功能，使mTORC1 能被RHEB 活化。

但僅解除TSC1／TSC2 復(fù)合物的抑制作用還不夠。mTORC1 被RHEB 活化是在溶酶體表面進(jìn)行的，RHEB 由于含有一個(gè)親脂的法尼基（Farnesyl）而附著在溶酶體的膜上，在缺乏營養(yǎng)物例如氨基酸的情況下，mTORC-1 卻并不在溶酶體膜上，所以與RHEB“無緣相見”，也不能被活化。在有氨基酸（特別是亮氨酸和精氨酸）存在時(shí)，細(xì)胞里有蛋白與這些氨基酸結(jié)合，例如，蛋白SESTRIN2 結(jié)合亮氨酸，蛋白CASTOR1／2 結(jié)合精氨酸，這些結(jié)合了氨基酸的蛋白使蛋白復(fù)合物PPAR A／B 結(jié)合GTP，結(jié)合了GTP 的PPAR A／B 復(fù)合物與mTORC1 中的Raptor蛋白相作用，使mTORC1 移動(dòng)至溶酶體的表面，被RHEB 活化。

mTORC2 調(diào)節(jié)細(xì)胞中由肌纖蛋白（actin）組成的細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)，影響細(xì)胞的極性。更重要的是，mTORC2 也從胰島素／IGF-1 信號(hào)通路得到信息，并將信息反饋給胰島素／IGF-1 信號(hào)通路。與mTORC1 被AKT-1 活化不同，mTORC2 是被AKT-1上游的分子PIP3 活化的（見上一節(jié)，胰島素／IGF-1信號(hào)通路）。在食物缺乏、胰島素／IGF-1 信號(hào)通路沒有被激活的情況下，激酶PI3K 沒有活性，沒有PIP3 生成。這時(shí)mTORC2 中mTOR 的激酶活性被這個(gè)復(fù)合物中的亞基SIN1（stress activated protein kinase interacting protein 1）所抑制；在食物充足、胰島素／IGF-1 信號(hào)通路被激活的情況下，PIP3 生成，PIP3 與SIN1 蛋白亞基相作用，解除它對(duì)mTOR的抑制，釋放其激酶活力。活化的mTORC2 能使胰島素／IGF-1 信號(hào)通路中的胰島素受體、IGF-1 受體和AKT-1 激酶進(jìn)一步磷酸化，將這些蛋白的活性提到更高的程度，以“正反饋”的方式增強(qiáng)胰島素／IGF-1 信號(hào)通路的作用。

因此，胰島素／IGF-1 信號(hào)通路和mTOR 信號(hào)通路是2 條并行的信號(hào)傳遞鏈，各自都有被豐富的食物活化的機(jī)制，生理效果也彼此相似，都是在營養(yǎng)物質(zhì)豐富時(shí)增加生物的合成作用，促進(jìn)動(dòng)物的生長發(fā)育，同時(shí)抑制動(dòng)物抵抗逆境的能力，使動(dòng)物的壽命相對(duì)較短，增加生物更新?lián)Q代的速度。但mTOR 路線的活化需要從胰島素／IGF-1 信號(hào)通路得到信號(hào)，否則靠自身對(duì)食物狀況的感知還不足以啟動(dòng)。mTORC1 從AKT-1 那里得到胰島素／IGF-1 信號(hào)通路的信號(hào)，增強(qiáng)胰島素／IGF-1 信號(hào)通路的作用；而mTORC2 從PIP3 那里得到信號(hào)，又將信號(hào)反饋回胰島素／IGF-1 信號(hào)通路。胰島素／IGF-1 信號(hào)通路和mTOR 信號(hào)通路就這樣彼此獨(dú)立，又互相依存，共同負(fù)擔(dān)感知營養(yǎng)狀況，并根據(jù)營養(yǎng)狀況決定動(dòng)物反應(yīng)的任務(wù)。由于這2 條信號(hào)通路都能促使動(dòng)物生長，同時(shí)又使動(dòng)物的抵抗力降低，壽命較短，降低這2 條通路的活性都能延長動(dòng)物的壽命。

從這些例子說明，信息傳遞鏈中信息傳遞的方式是很靈活的：可直接活化，這通常是通過底物分子的磷酸化，例如，IGF-1 受體使PI3K 磷酸化而被活化，PI3K 又使AKT-1 磷酸化而被活化；也可通過磷酸化而抑制，例如，AKT-1 使FOXO 蛋白磷酸化而失去作用；還可使抑制物被抑制，用“負(fù)負(fù)得正”的方式達(dá)到活化的目的，例如，AKT-1使TSC1／TSC2 復(fù)合物磷酸化，失去抑制RHEB 的功能，達(dá)到活化RHEB 的目的；PIP3 解除SIN1 對(duì)mTOR 的抑制，使mTORC2 被活化，也是“負(fù)負(fù)得正”的例子。通過這些復(fù)雜的步驟，充足的營養(yǎng)物都能使胰島素／IGF-1 信號(hào)通路和mTORC1 信號(hào)通路得以活化，加速動(dòng)物的生長繁殖，同時(shí)降低動(dòng)物的抵抗能力，縮短動(dòng)物的壽命。

這2 條通路都是在食物充足的情況下被活化的，都縮短動(dòng)物的壽命。是否有直接感知食物不足，從而使動(dòng)物在食物不足的情況下作出反應(yīng)，同時(shí)延長動(dòng)物壽命的信號(hào)通路？

1935年，美國康奈爾大學(xué)（Cornell University）的Clive Maine McCay（1898—1967）發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠限食，即將食物供給量控制在隨意進(jìn)食時(shí)的60%～70%，能使大鼠的壽命幾乎加倍。這是一項(xiàng)意義重大的發(fā)現(xiàn)，是對(duì)Kirkwood 資源分配說的致命打擊，也促使人們對(duì)限食延長壽命的機(jī)制進(jìn)行研究。這些研究發(fā)現(xiàn)，減少動(dòng)物的進(jìn)食量，但又不到營養(yǎng)不良的程度，可延長各種生物的壽命，包括酵母、線蟲、果蠅、哺乳動(dòng)物（大鼠和小鼠），甚至靈長類動(dòng)物（恒河猴rhesus monkeys）。在哺乳動(dòng)物中，限食可延遲伴隨著年齡增長而出現(xiàn)的疾病，例如，糖尿病、心血管病和癌癥等病癥。由于在限食中總熱量是最重要的因素，這種通過非基因手段而延長動(dòng)物壽命的方法又被稱為“熱量限制”（caloric restriction，簡稱CR）。有2 條信號(hào)通路與CR 延長壽命的作用有關(guān)，AMPK 信號(hào)通路和Sirtuin 信號(hào)通路。

11 AMPK 信號(hào)通路

當(dāng)食物不足時(shí)，動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)合成高能分子ATP（三磷酸腺苷）的“燃料”缺乏，使ATP 的合成減少。ATP 在“交出”能量后，會(huì)變?yōu)锳DP（二磷酸腺苷）和AMP（一磷酸腺苷）。ATP 合成的減少，會(huì)增加AMP／ATP 的比值或ADP／ATP 的比值。

AMP／ATP 比值或ADP／ATP 比值的增加，會(huì)被“AMP 依賴的蛋白激酶”（AMP dependent protein kinase，AMPK）所感知。AMPK 由3 個(gè)亞基組成，其中α 亞基具有激酶活性，β 亞基和γ 亞基起調(diào)節(jié)作用。當(dāng)2 分子AMP 或ADP 結(jié)合到γ 亞基上時(shí)，AMPK 的形狀會(huì)發(fā)生變化，激活α 亞基的蛋白激酶的活性，相當(dāng)于告訴細(xì)胞：“能量不足”，促使細(xì)胞發(fā)生一系列的變化，幫助細(xì)胞度過逆境。AMPK在各種生物中廣泛存在，從酵母到人，其結(jié)構(gòu)高度一致，是調(diào)節(jié)能量代謝狀況的重要蛋白。

AMPK 能增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖和脂肪酸的攝取與氧化，以增加ATP 的合成；同時(shí)抑制各種耗費(fèi)能量的合成活動(dòng)（例如，抑制蛋白、甘油三脂和膽固醇的合成），以減少ATP 的消耗。同時(shí)，AMPK還抑制胰島素／IGF-1 信號(hào)通路和mTOR 信號(hào)通路以達(dá)到減少消耗、增加細(xì)胞在逆境中生存能力的目的。

例如，AMPK 能使胰島素／IGF-1 信號(hào)通路中的FOXO3 蛋白磷酸化，但與FOXO 蛋白被AKT-1磷酸化后從細(xì)胞核中轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中，從而失去功能不同，F(xiàn)OXO 蛋白被AMPK 磷酸化是在不同的氨基酸殘基上，這些磷酸化的作用不會(huì)影響FOXO蛋白在細(xì)胞核中的位置，反而會(huì)增加FOXO 結(jié)合DNA 的能力，發(fā)揮更大的作用。如前所述，F(xiàn)OXO蛋白是哺乳動(dòng)物抵抗逆境的“主控開關(guān)”，能增加細(xì)胞的抗氧化能力和修復(fù)DNA 損傷的能力、促進(jìn)自噬活動(dòng)、將葡萄糖的代謝方式從酵解轉(zhuǎn)換為氧化磷酸化，增加葡萄糖利用的效率、并且動(dòng)用脂肪酸作為細(xì)胞的能源、延緩細(xì)胞進(jìn)入分裂周期，降低細(xì)胞繁殖的速度等。這些活動(dòng)許多靠AMPK 自身的活性也可直接完成，但借助FOXO 蛋白，AMPK的作用可被放大。

AMPK 可直接使mTORC1 復(fù)合物中的Raptor亞基磷酸化，讓mTORC1 中α 亞基的激酶作用無從發(fā)揮。AMPK 還能使mTORC1 的抑制物TSC1／TSC2 中的TSC2 磷酸化，增強(qiáng)TSC1／TSC2 對(duì)mTORC1 的抑制作用。AMPK 的這2 個(gè)作用都能降低mTORC1 的活性，抵消mTORC1 促進(jìn)合成反應(yīng)和加快細(xì)胞生長的作用。

由于AMPK 有與胰島素／IGF-1 信號(hào)通路和mTOR 信號(hào)通路相反的作用，而且還可抑制這2條使動(dòng)物壽命縮短的信息通路，而與延長動(dòng)物壽命的FOXO 蛋白的功能相似，因此，提高動(dòng)物中AMPK 的活性可延長動(dòng)物的壽命。例如，在線蟲和果蠅中超量表達(dá)AMPK 會(huì)使這些動(dòng)物活得更長；敲除小鼠的AMPK 中α 亞基的基因，小鼠的壽命就縮短。治療Ⅱ型糖尿病的藥物“二甲雙胍”（metformin）能在不增加AMP／ATP 比值的情況下增加AMPK 的活性，延長動(dòng)物的壽命。因此，AMPK 與FOXO 蛋白一樣，是動(dòng)物的“延壽蛋白”。

AMPK 還有一個(gè)重要功能，就是能活化另一個(gè)“延壽蛋白”Sirtuin，進(jìn)一步增強(qiáng)其作用。

12 Sirtuin 信號(hào)通路

當(dāng)食物不足時(shí)，動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)還會(huì)發(fā)生另一個(gè)變化，就是氧化程度增加。食物除了供給能量，還通過脫氫酶將氧化型的“煙酰胺腺嘌呤二核苷酸”（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）轉(zhuǎn)換為還原型的NADH，給合成反應(yīng)提供氫原子。在食物供給不足時(shí)，NADH 的濃度會(huì)降低，而NAD+的濃度增加，使細(xì)胞內(nèi)NAD+／NADH 的比值增加。這個(gè)比值的變化也是可被細(xì)胞感知的。

NAD+濃度增加時(shí)，會(huì)使“依賴于NAD+的蛋白去乙?；浮保∟AD-dependent protein deacetylases）被激活。這個(gè)酶的基因最先是在酵母的突變體中被發(fā)現(xiàn)的，由于它有使一些酵母基因“沉默”（silence）的作用，被稱為silent information regulator 2，簡稱sir2。sir2 能除去蛋白分子中與賴氨酸殘基相連的乙?；?，所以是一種去乙酰化酶，但是與其他單純除去乙?；娜ヒ阴；覆煌瑂ir2除去乙?；鶗r(shí)還需要NAD+的參與，即將乙酰基轉(zhuǎn)移到NAD+分子中的核糖上，使NAD+分解為煙酰胺（nicotinamide）和氧-乙 酰ADP 核糖（O-acetylADP-ribose）。sir2 的活性需要NAD+的參與，就使得sir2 蛋白能感知細(xì)胞中NAD+／NADH 的比值，即感知細(xì)胞的能量狀態(tài)。

在除去蛋白分子中的乙?；螅嚢彼釟埢鶄?cè)鏈上的正電荷就被暴露，使蛋白質(zhì)的性質(zhì)發(fā)生變化，例如，活性增加或降低、在細(xì)胞中的位置的變化、更穩(wěn)定或更不穩(wěn)定、與其他分子相互作用方式的改變等，是調(diào)節(jié)蛋白功能的又一種手段。如果被除去乙?；牡鞍资桥cDNA 結(jié)合的組蛋白，由于組蛋白的正電荷增多，就會(huì)增強(qiáng)與帶負(fù)電的DNA 結(jié)合，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)會(huì)更為緊密，使許多轉(zhuǎn)錄因子無法結(jié)合到基因的啟動(dòng)子上，使得許多基因被關(guān)閉。

增加酵母中這個(gè)酶基因的拷貝數(shù)可延長酵母的壽命30%左右，而敲除這個(gè)基因會(huì)使酵母的壽命縮短。sir2 延長壽命的效果隨后也在線蟲（Caenorhabditis elegans）和果蠅（Drosophila melanogaster）中被觀察到。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，所有的生物都含有這個(gè)基因，改稱為Sirtuin，簡稱SIRT。人體有7 種SIRT 蛋白，分別稱為SIRT1～SIRT7，其中SIRT1 與酵母的sir2 蛋白最為相似，也是被研究得最詳細(xì)的。在小鼠腦中超量表達(dá)SIRT1 能延長小鼠的壽命，還防止吃得過飽的小鼠壽命縮短。除去動(dòng)物的SIRT1 蛋白，限食就不再能延長這些動(dòng)物的壽命。這些結(jié)果說明，從酵母、線蟲、果蠅到哺乳動(dòng)物，SIRT 蛋白都起到“長壽蛋白”的作用。

與FOXO 蛋白和AMPK 的作用類似，SIRT 蛋白能增加線粒體的數(shù)量和氧化磷酸化的活性，合成更多的ATP；SIRT 蛋白增加細(xì)胞的抗氧化能力，使細(xì)胞更加能抵抗逆境。SIRT 蛋白還能抑制β-連蛋白（β-catenin）的功能，除去生癌蛋白MYC上的乙?；档推浠钚?，因此，SIRT 蛋白還有抵御癌癥發(fā)生的作用。

SIRT 蛋白還能活化AMPK，增加FOXO 蛋白的活性，同時(shí)抑制mTORC1 信號(hào)通路，進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞在逆境下的生存能力。

白藜蘆醇（resveratrol）是存在于紅酒（實(shí)為釀紅酒的葡萄，特別是葡萄皮）、藍(lán)莓和花生中的一種化合物，能活化SIRT1 和AMPK，因而能在不限食的情況下模擬限食的效果，延長酵母、線蟲和果蠅的壽命。

（待續(xù)）