王柳雯

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）在臨床比較常見，是糖尿病神經(jīng)病變中最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率超過50%[1]。有研究表明，血清神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（Nrg4）及胱抑素C（Cys C）是糖尿病周圍神經(jīng)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。因此，本研究旨在探討依帕司他對DPN患者血清Nrg4、Cys C的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月-2019年6月DPN患者66例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年WHO2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合DPN臨床表現(xiàn)，溫度覺異常等；（3）年齡18～80歲；（4）存在藥物過敏史或采取其他手段治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并實(shí)質(zhì)性臟器病變；（2）無法正常語言交流及配合調(diào)查；（3）合并風(fēng)濕免疫疾病、惡性腫瘤、急慢性感染；（4）入組前1個(gè)月內(nèi)接受過抗感染、免疫抑制治療的。隨機(jī)分為對照組33例，觀察組33例，兩組基線資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。該研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意；患者對每一項(xiàng)內(nèi)容均詳細(xì)了解，就是否同意達(dá)成書面協(xié)議。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均予以一般支持治療及鹽酸二甲雙胍片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H37020561），0.5～1 g 口服，2次/d，控制血糖，空腹血糖控制在5～7 mmol/L，餐后血糖控制在6～10 mmol/L。觀察組另加依帕司他膠囊（長春天翼新天泰分公司，國藥準(zhǔn)字H20040840）。50 mg 口服，3次/d，連續(xù)用藥12周。

1.3 觀察指標(biāo)

對比兩組患者治療前后血清神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（Nrg4）及胱抑素C（Cys C）水平及VPT的差異。Nrg4、Cys C分別采用酶聯(lián)免疫吸附法、乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測。VPT采用神經(jīng)檢測儀檢測，任一肢體的VPT超過25 V就判定為異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

治療前，兩組患者血清神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（Nrg4）及胱抑素C（Cys C）水平及VPT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組血清Nrg4為（3.82±1.73）ng/ml，較對照組明顯提高（P＜0.05）；Cys C 為（1.84±0.82）mg/L，較對照組顯著下降（P＜0.05）。治療前，兩組患者VPT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組VPT為（14.34±7.94）V，較對照組明顯下降（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后Nrg4、CysC、VPT對比 （±s）

表2 兩組患者治療前后Nrg4、CysC、VPT對比 （±s）

VPT（V）組別 Nrg4（ng/ml）CysC（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=33） 2.61±1.57 3.82±1.73 3.20±1.24 1.84±0.82 22.06±6.73 11.34±7.94對照組（n=33） 2.68±1.48 2.88±1.60 3.06±1.08 2.37±1.24 20.92±8.26 17.86±9.17 t值 0.186 2.292 0.489 2.048 0.615 3.088 P值 0.853 0.025 0.626 0.045 0.541 0.003

3 討論

DPN是糖尿病神經(jīng)病變中最常見的慢性并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為四肢麻木、疼痛、乏力、感覺喪失[4-5]。DPN是足部潰瘍和截肢的主要危險(xiǎn)因素，可致生活質(zhì)量下降、行動(dòng)不便、抑郁及社交障礙。然而迄今為止，除了嚴(yán)格控制血糖和對癥治療外，DPN暫無特異性預(yù)防及治療對策。因此，積極闡明DPN的發(fā)病機(jī)制就顯得刻不容緩。早年對DPN機(jī)制的研究主要涉及代謝相關(guān)機(jī)制包括多元醇-氧化應(yīng)激通路、糖基化終產(chǎn)物、血管內(nèi)皮功能障礙[6-7]。近年來，免疫、腸道微生物及遺傳基因等機(jī)制也被證實(shí)參與DPN的發(fā)生發(fā)展[8]。

血清神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（Nrg4）是一種新型脂肪因子，在棕色脂肪組織中表達(dá)最豐富。Nrg4在光解后釋放出表皮生長因子（EGF）樣結(jié)構(gòu)域，并通過分泌機(jī)制發(fā)揮作用[9]。大量研究表明，Nrg4水平降低與肥胖癥、非酒精性脂肪肝、炎癥、氧化應(yīng)激和大血管疾病，如冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死、亞臨床心血管疾?。–VD）相關(guān)[10]。近來有研究證實(shí)Nrg4在新診斷的伴有DPN的2型糖尿病患者明顯下調(diào)。

胱抑素（CysC）是臨床常用腎功能評估因子，是早期判斷腎小球?yàn)V過功能損害的敏感指標(biāo)，其與腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)。研究表明CysC與缺血性心力衰竭及糖尿病微血管密切相關(guān)[11]。Hu等[3]對937例糖尿病和糖尿病周圍神經(jīng)病變患者研究顯示，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者CysC水平明顯高無糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，血清CysC水平與DPN密切相關(guān)，可能是2型糖尿病患者發(fā)生DPN獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

依帕司他是治療DPN的常用藥，是一種可逆性的醛醣還原酶非競爭性抑制劑，能夠選擇性抑制相應(yīng)受體起到疾病治療效果。一項(xiàng)研究報(bào)道，依帕司他能抑制糖尿病性外周神經(jīng)病變患者紅細(xì)胞中山梨醇的積累，重建Na+-K+-ATP酶活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞NO生成，抑制蛋白激酶C，減少羧甲基懶氨酸產(chǎn)物，進(jìn)而改善患者的自覺癥狀和神經(jīng)功能障礙[12]。

在本研究中，依帕司他聯(lián)合二甲雙胍較單純運(yùn)用二甲雙胍能顯著提高DPN患者的Nrg4表達(dá)，下調(diào)CysC表達(dá)及VPT，提示依帕司他還可通過上調(diào)Nrg4、下調(diào)CysC表達(dá)來改善糖尿病周圍神經(jīng)病變。