黃 斌

胰腺癌惡性程度高，進(jìn)展快，預(yù)后差，手術(shù)切除仍是目前被公認(rèn)為早期和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部進(jìn)展期胰腺癌的首選治療[1]。隨著現(xiàn)代影像診斷技術(shù)的發(fā)展和胰腺外科水平的提高，胰腺癌的切除率顯著提高，術(shù)后并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡率不斷下降，但胰腺癌術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率仍很不理想，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高，5 年生存率10%～20%[2]。本文回顧208 例胰腺癌患者的臨床和隨訪資料，探討影響胰腺癌切除術(shù)后遠(yuǎn)期生存的因素，以期改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組共收集2011 年1 月—2016 年5 月浙江省寧波市鄞州人民醫(yī)院肝膽外科胰腺癌手術(shù)患者208 例為研究對象。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者無肝臟、肺、腹膜等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）無腸系膜上和腹腔干等動脈受侵犯，或門靜脈-腸系膜上靜脈有侵犯，但能行切除重建；（3）術(shù)后病理證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他來源上皮惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性癌。

1.3 方 法 術(shù)前診斷依靠中上腹增強(qiáng)CT 和/或增強(qiáng)MRI、超聲內(nèi)鏡等影像學(xué)資料結(jié)合血清腫瘤標(biāo)記物等。切除術(shù)式包括胰十二指腸切除，全胰十二指腸切除和胰體尾聯(lián)合脾臟切除。根據(jù)術(shù)前診斷和/或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤與靜脈不能分離，能行切除重建者，聯(lián)合門靜脈—腸系膜上靜脈切除重建。術(shù)中常規(guī)送膽管切緣、胰腺切緣、肝總動脈旁，腹腔干和腸系膜上動脈右側(cè)軟組織及胰腺后腹膜切緣活檢，必要時加做十二指腸切緣活檢。常規(guī)病理上述任一切緣陽性者計作切緣陽性。術(shù)后住院死亡或30 天內(nèi)死亡者，計作術(shù)后死亡率，并從本項(xiàng)研究中排除。術(shù)后主要并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國內(nèi)外專家共識并參照國際胰腺研究小組定義[3-4]，B 和C 級胰瘺定義為胰瘺，A級胰瘺忽略不計。

1.4 觀察隨訪 通過門診復(fù)查結(jié)合電話詢問進(jìn)行隨訪，將患者死于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移設(shè)為終點(diǎn)。無法聯(lián)系或死于其他原因者計作失訪或隨訪終止。其中失訪19 例，隨訪率為90.8%（189/208）。隨訪5～69 個月，中位隨訪時間29 個月（截至2016 年10 月1 日或患者死亡）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。生存時間從患者術(shù)后第一天開始計算，直至患者死亡或失訪截止。生存分析采用Kaplan-Meier 法，并行Log-rank 檢驗(yàn)。單因素分析中P<0.25 的影響因素進(jìn)入多因素COX 風(fēng)險回歸模型，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前臨床資料 本組208 例患者中男130 例，女78 例，男女比例為1.67:1，年齡26～83 歲，平均62.2 歲；術(shù)前合并糖尿病31 例，黃疸90 例，上腹部手術(shù)史18 例，腫瘤標(biāo)志物糖類抗原199（CA199）在正常范圍（≤38U/mL）67 例，≥39U/mL 為141 例（中位數(shù)114U/mL，0.8～2083）。以CA199 值100U/mL 為分界點(diǎn)，≤100U/mL 為99 例，>100U/mL 為109 例。208 例患者圍手術(shù)期無死亡病例。

2.2 手術(shù)資料及并發(fā)癥 平均手術(shù)時間（375.23±103.52）min，術(shù)中出血量（712.12±496.35）mL，其中胰十二指腸切除術(shù)142 例，聯(lián)合脾臟切除的胰體尾切除41 例，全胰十二指腸切除25 例，其中因術(shù)中病理顯示胰腺切緣陽性而改行全胰腺切除18 例。聯(lián)合門靜脈-腸系膜上靜脈切除重建68 例，聯(lián)合其他臟器切除30 例?？偛l(fā)癥發(fā)生率21.6%（45/208），其中腹腔感染21 例（10.1%），胰瘺（B 和C 級）11 例（6.0%）。

2.3 病理結(jié)果 208 例中胰腺管狀腺癌202 例，黏液癌6 例。腫瘤低分化87 例，中分化103 例，高分化18 例；腫塊≥3cm 為138 例，<3cm 為70 例；淋巴結(jié)陽性89 例，占42.7%。術(shù)后病理提示切緣陽性25例，聯(lián)合靜脈切除的68 例病例中，41 例病理證實(shí)血管壁存在腫瘤侵犯，27 例實(shí)系炎性粘連。

2.4 生存分析 208 例患者中位生存時間15 個月。1、3、5 年生存率分別為69.7%、20.6%，11.6%。其中聯(lián)合靜脈切除共計68 例，中位生存期為15 個月，與無血管切除比較，差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.087，P=0.769），見圖1。

圖1 無血管切除組與靜脈切除組生存曲線比較

2.5 胰腺癌預(yù)后單因素分析 單因素分析顯示，年齡、性別、上腹部手術(shù)史、手術(shù)時間、出血量、手術(shù)方式、并發(fā)癥、腫瘤大小等與患者預(yù)后不相關(guān)，術(shù)前CA199 水平、淋巴轉(zhuǎn)移、切緣情況以及腫瘤分化程度與患者預(yù)后相關(guān)。見表1。

根據(jù)有無淋巴轉(zhuǎn)移分成兩組，淋巴結(jié)陽性組患者中位生存時間12 個月，顯著低于淋巴結(jié)陰性患者（χ2=32.224，P<0.001）（見圖2）。在無淋巴轉(zhuǎn)移組中，腫塊直徑≥3cm 患者中位生存期15 個月，<3cm 患者中位生存期18 個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.899，P=0.168）。切緣陽性患者中位生存時間為6 個月，顯著低于切緣陰性患者17 個月的中位生存時間（χ2=179.783，P<0.001）。見圖3。

2.6 胰腺癌預(yù)后多因素COX 回歸分析 患者術(shù)前CA199 水平，腫瘤分化程度等參數(shù)對患者術(shù)后生存時間亦存在影響（見表1）。使用COX 回歸模型對現(xiàn)有參數(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：切緣陽性、淋巴轉(zhuǎn)移、低分化程度是影響患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立危險因素。見表2。

3 討論

胰腺癌手術(shù)切除后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，術(shù)后5年存活率很少超過20%。分析影響術(shù)后遠(yuǎn)期生存的因素，探討改進(jìn)的方法，對于提高胰腺癌手術(shù)切除的療效具有較大的臨床意義。與既往多數(shù)文獻(xiàn)報道一致[5]，本研究結(jié)果顯示，CA199 水平、淋巴轉(zhuǎn)移情況、切緣陽性、腫瘤分化程度與胰腺癌手術(shù)切除預(yù)后相關(guān)，其中淋巴轉(zhuǎn)移，切緣陽性，腫瘤低分化是胰腺癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。

表1 胰腺癌預(yù)后單因素分析（月）

圖2 無淋巴轉(zhuǎn)移組與淋巴轉(zhuǎn)移組生存曲線比較

圖3 切緣陰性組與切緣陽性組生存曲線比較

表2 胰腺癌預(yù)后多因素COX 回歸分析

血清腫瘤標(biāo)志物CA199 目前在臨床上廣泛用于胰腺癌的篩查和輔助診斷及預(yù)后的判斷。Sugiura 等[6]對154 例胰腺癌患者術(shù)前CA199 水平與術(shù)后早期復(fù)發(fā)相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者術(shù)前CA199>100U/mL時，53%的患者術(shù)后6 個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對本組208例患者CA199 值水平與預(yù)后關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)無論以CA199 值38U/mL 或100U/mL 作為分界點(diǎn)，與預(yù)后均顯著相關(guān)，提示CA199 值水平在一定程度上反映腫瘤的生物學(xué)特性。但是經(jīng)過獨(dú)立因素的分析表示，CA199 水平對于預(yù)后的影響無明顯相關(guān)，可能由于5%人群中屬于Lewis 紅細(xì)胞表型陰性（a-，b－）并不表達(dá)CA199[7]，故對CA199 表達(dá)陰性患者預(yù)后的評估還應(yīng)結(jié)合其他臨床指標(biāo)。

文獻(xiàn)報道，年齡和術(shù)后并發(fā)癥率是影響預(yù)后的因素之一[8-9]，這可能與高齡術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，手術(shù)死亡率亦相應(yīng)增高有關(guān)。本組患者平均年齡62.2歲（SD 9.9 歲），其中≥65 歲有87 例（最大年齡83歲），統(tǒng)計分析表明年齡與預(yù)后無關(guān)，這可能與本組患者較低的并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)。對本資料年齡與術(shù)后并發(fā)癥率之間關(guān)系分析亦表明二者無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性（χ2=0.553，P=0.457）。胰瘺是胰腺術(shù)后的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重胰瘺可引起術(shù)后腹腔感染、大出血等，增加患者術(shù)后死亡的風(fēng)險。我們在臨床實(shí)踐中對傳統(tǒng)的胰胃吻合技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，設(shè)計了一種新的嵌入式黏膜對胰管胰胃吻合術(shù)，顯著降低嚴(yán)重胰瘺的發(fā)生[10]。本組總并發(fā)癥率21.6%，其中胰瘺（B 和C 級）發(fā)生率6%，術(shù)后死亡率為零，較多數(shù)文獻(xiàn)報道低。本組資料結(jié)果顯示術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與預(yù)后無關(guān)，可能與本組較低的并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)。

胰腺腫瘤的直徑與預(yù)后的關(guān)系，各家報道結(jié)果不一。一些學(xué)者認(rèn)為胰腺癌越小，切除率越高，預(yù)后越好。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤的直徑與預(yù)后無關(guān)[11]，較小的腫瘤可早期發(fā)生淋巴和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而影響預(yù)后[12]。本組資料腫塊<3cm 的70 例患者中，淋巴轉(zhuǎn)移率38.6%（27/70），腫塊≥3cm 的138 例患者中，淋巴轉(zhuǎn)移率44.9%（62/138），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)學(xué)意義（χ2=1.962，P=0.161）。本組資料顯示無論在單因素還是多因素分析中，腫瘤直徑均與預(yù)后無關(guān)。

在影響預(yù)后的因素中淋巴轉(zhuǎn)移和切緣陽性是最重要的二項(xiàng)，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者其預(yù)后明顯差于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者[13]。胰腺切緣陽性意味著腫瘤有殘留，是術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要原因。胰腺位于腹膜后位器官周圍，具有豐富的淋巴循環(huán)系統(tǒng)，這可能是胰腺癌易早期出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移的因素之一，切緣陽性往往在后腹膜大血管周圍及神經(jīng)組織浸潤殘留。與文獻(xiàn)報道相符[14]，本研究中，淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率42.7%，其中位生存期12 個月，較無淋巴轉(zhuǎn)移組明顯縮短（P<0.05）；切緣陽性率12.0%，其中位生存期7個月，明顯低于陰性組（P<0.01）。因此筆者單位在行胰腺癌根治術(shù)中常規(guī)送16b1 組淋巴結(jié)活檢。若16組淋巴活檢陰性，常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶，肝總動脈周圍，及腹腔干和腸系膜上動脈右側(cè)軟組織及其中的淋巴結(jié)，與胰腺癌標(biāo)本整塊切除。若16 組淋巴活檢陽性，則加行擴(kuò)大的腹膜后淋巴清掃。術(shù)中常規(guī)送膽管切緣、胰腺切緣、肝總動脈旁，腹腔干和腸系膜上動脈右側(cè)軟組織及胰腺后腹膜切緣活檢，必要時加做十二指腸切緣活檢等，以此來提高淋巴結(jié)檢出率和降低術(shù)后切緣陽性率。

對于腫瘤分化程度對預(yù)后的影響，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫塊分化程度越差，惡性程度越高，其預(yù)后越差。

單純外科治療胰腺癌的遠(yuǎn)期療效并不樂觀，目前已從單一的手術(shù)至上發(fā)展為多學(xué)科聯(lián)合診治[15]。主要包括放療、化療、分子靶向治療等。術(shù)后輔助治療目前已成為胰腺癌規(guī)范化治療的一部分，其療效還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，綜合分析，早期診斷，及時手術(shù)是改善生存期的關(guān)鍵因素，根治切除是唯一能有效延長生存期的治療方式。在根治性手術(shù)中，淋巴結(jié)侵犯、切緣陽性、腫瘤低分化及術(shù)前CA199 較高將縮短患者的預(yù)后生存期。在根治切除的同時聯(lián)合輔助放化療治療，則能有效延長患者生存時間。