鐘長揚(yáng) 張 艷 劉 遠(yuǎn) 魏穎楠

腦梗塞發(fā)病兇險(xiǎn)、致殘率和致死率高，尤其是合并椎基底動脈狹窄的患者，早期癥狀具有不典型性，往往會延誤治療時(shí)機(jī)，因此早期識別至關(guān)重要。缺血修飾蛋白（ischemia modified albumin，IMA）在體內(nèi)的衰減特點(diǎn)十分明確，IMA 在缺血開始之后數(shù)分鐘內(nèi)有所升高，其高峰可持續(xù)6～12h[1-2]。學(xué)者們根據(jù)這一特點(diǎn)，推測IMA 可以用于急性冠脈綜合征（ACS）和急性腦梗塞等疾病的早期診斷[3]。Jena 研究發(fā)現(xiàn)，腦梗塞患者血清IMA 水平高于正?；颊撸夷X梗死患者的IMA 水平在最初24h 內(nèi)逐漸升高。國外研究發(fā)現(xiàn)，腦梗塞患者IMA 水平高于正?；颊?，但目前國內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道[5-6]。本研究旨在將IMA 作為一種無創(chuàng)、快速的檢測方法，用于急性腦梗塞患者的診斷，探討篩選高危患者的可能性，建立IMA 水平與腦血管病變的量化關(guān)系，以進(jìn)一步拓展國內(nèi)IMA 在急性腦梗塞診斷及后循環(huán)缺血研究領(lǐng)域以及研究范圍，尋找一種急性腦梗塞的無創(chuàng)檢測方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇2016 年12 月—2017 年12 月來杭州市第三人民醫(yī)院就診的臨床疑急性腦梗塞患者，入院后及時(shí)進(jìn)行磁共振成像檢測（magnetic resonance imaging，MRI），確診為急性腦梗塞患者80例作為研究組。同時(shí)選擇80 名健康志愿者作為健康對照組。所有受試者均為中華人民共和國漢族人群，彼此之間無血緣關(guān)系。所有受試者均簽署知情同意書。本研究設(shè)計(jì)符合《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥18 周歲；（2）符合《中國腦血管病診治指南與共識（2016 版）》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT 或MRI 確診；（3）頭顱CT 檢查排除腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）惡性腫瘤、終末期腎病、慢性肝病或自身免疫性疾??；（2）嚴(yán)重低蛋白血癥者；（3）目前在服用華法林、卡托普利、速尿等會影響IMA 水平的心血管相關(guān)藥物者；（4）有全腦血管造影禁忌證的疑似急性腦梗塞患者。

1.4 方 法 由研究者對所有研究對象進(jìn)行詳細(xì)的病史、用藥史采集及體格檢查，記錄年齡、性別、是否吸煙，是否飲酒，檢測入選者血壓、體質(zhì)指數(shù)（BMI）指標(biāo)，并測定血清IMA 和血脂水平。對研究組患者進(jìn)行全腦數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查，并根據(jù)NASCET 標(biāo)準(zhǔn)[7]評價(jià)納入的急性腦梗塞患者的狹窄部位狹窄率，即NASCET 狹窄度=（1-頸內(nèi)動脈最窄處血流寬度/狹窄病變遠(yuǎn)端正常頸內(nèi)動脈內(nèi)徑）×100%，對研究組80 名急性腦梗塞患者進(jìn)行再次分組。將研究組急性腦梗塞患者分為輕度狹窄（＜50%）組36 例和中重度狹窄（≥50%）組44 例。

1.5 觀察指標(biāo) （1）血清IMA 檢測：采用白蛋白鈷結(jié)合試驗(yàn)。所有入選患者在就診當(dāng)天于右肘靜脈處抽血4mL，在2h 內(nèi)檢測IMA 水平，或抽血后置于4℃冰箱保存，24h 內(nèi)完成檢測。健康志愿者同樣方法抽血后完成檢測。（2）血清生化值檢測：所有入選者均在入院后留取靜脈血5mL，用EDTA 抗凝，送至本院檢驗(yàn)科檢測血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等。（3）神經(jīng)功能評價(jià)：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）[8]評價(jià)，觀察IMA 水平對急性腦梗塞患者的近期及遠(yuǎn)期腦血管事件的預(yù)測價(jià)值?；颊叱鲈汉? 個(gè)月內(nèi)對其進(jìn)行定期隨訪，記錄患者腦血管事件再發(fā)生情況及具體事件和發(fā)生時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，診斷價(jià)值采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線分析以及二分類Logistic 回歸分析，定義顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象一般資料比較 健康對照組男40 名，女40 名，年齡（67.08±8.91）歲。研究組男36例，女44 例，年齡（66.23±9.44）歲。兩組研究對象的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 急性腦梗塞患者與健康對照組血清IMA 水平比較 研究組急性腦梗塞患者血清IMA 水平（81.85±3.72）U/L，明顯高于健康對照組（75.07±4.04）U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。中重度狹窄組急性腦梗塞患者血清IMA 水平（83.00±3.42）U/L，顯著高于輕度狹窄組（80.43±3.61）U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 血清IMA 水平對急性腦梗塞的診斷價(jià)值 80例急性腦梗死患者IMA 水平檢測結(jié)果按照性別分組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因此進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析。以80 名健康受試者作為對照組，對80 例急性腦梗死患者IMA 水平檢測結(jié)果進(jìn)行ROC 曲線分析及并計(jì)算曲線下面積，同時(shí)計(jì)算Youden 指數(shù)，最大為0.73，當(dāng)取IMA 值為78.85U/L時(shí)，IMA 對急性腦梗塞的診斷價(jià)值最大，靈敏度85.0%，特異性87.5%，曲線下面積為0.90，見圖1。

圖1 急性腦梗塞患者IMA 的ROC 曲線圖

2.4 血清IMA 水平對合并中重度椎基底動脈狹窄急性腦梗塞的診斷價(jià)值 以80 名健康受試者作為對照組，對44 例合并中重度椎基底動脈狹窄急性腦梗塞患者IMA 水平檢測結(jié)果進(jìn)行ROC 曲線分析并計(jì)算曲線下面積，同時(shí)計(jì)算Youden 指數(shù)，最大為0.81，當(dāng)取IMA 值為79.1U/L 時(shí)，IMA 對急性腦梗塞的診斷價(jià)值最大，靈敏度93.2%，特異性87.5%，曲線下面積為0.94，見圖2。

圖2 合并中重度椎基底動脈狹窄急性腦梗塞患者IMA 的ROC 曲線圖

2.5 血清IMA 水平對急性腦梗塞患者腦血管事件的預(yù)測價(jià)值 急性腦梗塞患者在治療第7 天時(shí)，由本研究者對每位患者進(jìn)行NIHSS 評分，其中NIHSS評分≤4 分的患者27 例，5～15 分的患者31 例，≥16分的患者22 例。不同NIHSS 評分患者間IMA 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。急性腦梗塞患者入院時(shí)的IMA 檢測值與治療后短期內(nèi)的預(yù)后有相關(guān)性（P＜0.05）。見表1。

表1 急性腦梗塞患者治療第7 天時(shí)神經(jīng)功能評分與入院IMA 水平相關(guān)性

2.6 腦血管事件再發(fā)生情況 急性腦梗塞患者出院后3 個(gè)月內(nèi)的腦血管事件再發(fā)生及隨訪期患者死亡情況為：腦梗塞再發(fā)作6 例，肺部感染1 例，冠心病1例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，3 個(gè)月內(nèi)腦血管事件再發(fā)生患者入院IMA 值（82.51±3.65）U/L，未再發(fā)生腦血管事件患者入院IMA 值（81.77±3.74）U/L，兩組入院IMA 值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗塞患者血清IMA 水平明顯高于健康者，且椎基底動脈狹窄≥50%的急性腦梗塞患者IMA 水平更高。目前IMA 已被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于診斷早期心肌缺血。IMA 的產(chǎn)生與組織缺血后自由基產(chǎn)生、酸中毒、能量依賴的膜破壞有關(guān)，而腦梗塞后腦組織也會產(chǎn)生這一系列反應(yīng)[9-11]。根據(jù)IMA 產(chǎn)生的機(jī)制，對于缺血性急性腦血管病的早期診斷可能也有一定作用。因此，對于IMA 在急性腦梗塞患者發(fā)病24h 內(nèi)呈上升趨勢的機(jī)制可能有以下幾種解釋[12-13]：（1）腦細(xì)胞表面富含非不飽和脂肪酸，而其對活性氧非常敏感，極易受氧自由基的攻擊缺血缺氧引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而腦組織的耗氧量極大，這會使其更容易發(fā)生氧化應(yīng)激，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞；（2）隨著腦血管病的程度加重，腦組織缺血缺氧更嚴(yán)重，機(jī)體會開始無氧酵解體內(nèi)的葡萄糖，從而導(dǎo)致乳酸增多并逐漸蓄積，甚至發(fā)生酸中毒，這也會導(dǎo)致IMA 的產(chǎn)生；（3）腦組織神經(jīng)元細(xì)胞因?yàn)槿毖毖醵鴮?dǎo)致葡萄糖的缺乏進(jìn)而產(chǎn)生壞死，這個(gè)過程的產(chǎn)物也會反過來導(dǎo)致線粒體產(chǎn)能障礙，進(jìn)而會導(dǎo)致細(xì)胞的離子泵等功能發(fā)生障礙，這種能量依賴離子泵發(fā)生故障也可能是IMA 產(chǎn)生的另一原因[14-16]。

唐曉斌等[17]研究顯示，急性腦梗塞與急性腦出血患者在發(fā)病6、12h 血清IMA 水平有顯著差異，IMA可以作為腦組織缺血的非特異性生化指標(biāo)。Jena 研究發(fā)現(xiàn)，TIA 患者發(fā)病3h 內(nèi)IMA 水平為73U/mL，而腦梗塞患者IMA 水平為83U/mL，同時(shí)發(fā)現(xiàn)缺血性腦血管病患者血清IMA 水平與神經(jīng)功能缺損情況之間有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，健康人群IMA 水平為（75.07±4.404）U/mL，腦梗塞患者IMA 水平為（81.85±3.72）U/mL。本研究還發(fā)現(xiàn)，中重度椎基底動脈狹窄的急性腦梗塞患者IMA 水平明顯增高。徐偉鋒[18]回顧性研究顯示，與顱內(nèi)動脈無狹窄組比較，顱內(nèi)動脈狹窄組患者血清同型半胱氨酸、IMA、髓過氧化物酶、超敏C 反應(yīng)蛋白水平明顯升高（P＜0.05），隨狹窄程度增加血清同型半胱氨酸、IMA、髓過氧化物酶、超敏C 反應(yīng)蛋白水平升高（P＜0.05），血清同型半胱氨酸、IMA、髓過氧化物酶、超敏C 反應(yīng)蛋白與顱內(nèi)動脈病變程度呈正相關(guān)；多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡、血脂、IMA、血清同型半胱氨酸等因素是影響患者顱內(nèi)血管狹窄程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。這些都進(jìn)一步說明IMA 水平可能與腦梗塞的嚴(yán)重程度以及神經(jīng)功能的損傷情況密切相關(guān)。IMA 水平不同，腦梗塞患者的預(yù)后、腦血管疾病的發(fā)生率都可能會有所不同。

總之，急性腦梗塞患者血清IMA 水平高于健康人群，IMA 可能作為腦組織缺血的敏感非特異性生化指標(biāo)之一。IMA 水平在合并中重度椎基底動脈狹窄的急性腦梗塞中相對敏感性更高。IMA 水平與椎基底動脈狹窄、急性腦梗塞患者的近期預(yù)后具有相關(guān)性，與遠(yuǎn)期腦血管事件再發(fā)生無關(guān)。