山令順 鄔暾奕

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）主要累及機體結腸和直腸黏膜，屬于腸黏膜的一種慢性、非特異性炎癥反應，其具體發(fā)病機制不清，現(xiàn)研究認為UC 屬于在遺傳易感的基礎上，由腸道局部免疫功能紊亂及炎癥等多種因素共同導致[1-2]。UC 患者臨床表現(xiàn)以下腹痛、腹瀉、膿血便及里急后重等為主，美沙拉嗪是治療UC 的臨床一線用藥，通過有效抑制機體炎癥因子的合成和釋放，減輕腸黏膜炎性狀態(tài)[3]。研究顯示，地榆七柏湯能顯著改善UC 模型小鼠癥狀[4]。本研究采用美沙拉嗪聯(lián)合地榆七柏湯灌腸治療活動性UC 并觀察臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月—2020 年3 月于浙江省寧波鄞州肛腸醫(yī)院治療的活動性UC 患者84例作為研究對象。其中男30 例，女54 例，年齡（40.36±6.22）歲，病程（2.25±0.22）年；輕度35 例，重度49 例；累及直腸29 例，結腸55 例。UC 病情嚴重程度采用改良Truelove 和Witts 評估[5]，發(fā)病部位采用蒙特利爾分型[6]。采用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，各42 例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過，符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》，所有患者對本研究均知情同意，且簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）UC 診斷符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年版）》[7]”，主要通過臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡檢查和組織學活檢三方面共同確診；中醫(yī)大腸濕熱型辨證標準參考《潰瘍性結腸炎中醫(yī)診療共識（2009）》[8]，主要癥狀為腹痛、下利膿血、血色鮮紅、肛門灼熱、大便臭穢、舌紅苔黃膩等；（2）臨床資料完整；（3）年齡>18 歲。排除標準：（1）合并急性感染性腸炎、阿米巴腸病、腸結核、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤等；（2）妊娠及哺乳期婦女；（3）治療期間對美沙拉嗪、地榆七柏湯過敏而中途退出者。

1.3 治療方法 對照組口服美沙拉嗪腸溶片（規(guī)格：0.25g/片，批號20190402，黑龍江天宏藥業(yè)有限公司），1 天4 次，每次1g；觀察組在對照組治療的基礎上采用地榆七柏湯灌腸（由我院中藥房水煎制，主要成分由地榆30g，三七15g，黃連、黃柏各12g，丹參、白及各8g，烏梅、訶子各5g 等藥物組成），1 天1 次，每次50mL。兩組治療療程均為8 周。

1.4 觀察指標

1.4.1 Baron 評分和Mayo 指數(shù) 兩組患者治療前后評估Baron 評分[9]和Mayo 指數(shù)[10]。Baron 評分中0 分為腸黏膜血管紋理清楚、無自發(fā)性或接觸性出血；1分表示存在黏膜損傷，但無出血；2 分表示存在黏膜損傷，中度接觸性出血；3 分表示腸黏膜潰瘍形成，存在自發(fā)性出血。改良Mayo 活動指數(shù)內(nèi)容主要包括排便次數(shù)、便血、黏膜表現(xiàn)和醫(yī)師總體評估4 項，每個項目采用0～3 分4 級評分法，每個項目得分最低為0分，最高為3 分，總分值為0～12 分，分數(shù)越高表明病情越重。

1.4.2 血清炎癥因子白介素-17（IL-17）、白介素-16（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）檢測 于空腹抽取兩組患者治療前后外周靜脈血3mL 于抗凝管中，4℃下12000r/min（離心半徑4cm） 離心機中離心20min，將血清保存在EP 管中，置-80℃冰箱中保存。采用ELISA 試劑盒檢測兩組患者血清IL-17、IL-6和TNF-α 水平，所有操作步驟均按照試劑盒說明書進行。人血清IL-17（批號20190715）、IL-6（批號20181210）和TNF-α（批號20190422）檢測試劑盒均購自上海紀寧實業(yè)有限公司。

1.5 不良反應 觀察治療期間兩組患者消化道癥狀如惡心嘔吐及食欲不振、皮膚過敏癥狀如藥物疹等發(fā)生情況的差異。

1.6 療效標準 《中國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年版）》。緩解為臨床癥狀消失，腸鏡檢查示腸黏膜基本正常，無活動性炎癥；有效為臨床癥狀基本消失，腸鏡檢查示腸黏膜輕度炎癥；無效為臨床癥狀和結腸鏡復查均無明顯改善?？傆行?（緩解+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（） 表示，采用t 檢驗比較；計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，采用卡方檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組UC 患者一般資料比較 對照組男13 例，女29 例，年齡（38.46±5.29）歲，病程（2.86±0.28）年；輕度16 例，重度26 例；累及直腸15 例，結腸27 例。對照組男17 例，女25 例，年齡（41.86±6.31）歲，病程（2.03±0.14）年；輕度19 例，重度23 例；累及直腸14例，結腸28 例。兩組患者的基線資料如性別、年齡、病程、病情嚴重程度及累及部位相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組UC 患者治療前后Baron 評分和Mayo 指數(shù)比較 治療后，兩組患者Baron 評分和Mayo 指數(shù)較治療前均顯著下降（P<0.05）；治療后，觀察組患者Baron 評分和Mayo 指數(shù)均顯著低于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組活動性潰瘍性結腸炎患者治療前后Baron 評分和Mayo 指數(shù)比較（分，）

表1 兩組活動性潰瘍性結腸炎患者治療前后Baron 評分和Mayo 指數(shù)比較（分，）

注：對照組予口服美沙拉嗪腸溶片治療；治療組予口服美沙拉嗪腸溶片+地榆七柏湯灌腸治療；與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.3 兩組UC 患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平較治療前均顯著下降（P<0.05）；治療后，觀察組患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組活動性潰瘍性結腸炎患者治療前后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平比較（ng/L，）

表2 兩組活動性潰瘍性結腸炎患者治療前后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平比較（ng/L，）

注：對照組予口服美沙拉嗪腸溶片治療；治療組予口服美沙拉嗪腸溶片+地榆七柏湯灌腸治療；IL-17 為白細胞介素-17；IL-6 為白細胞介素-6；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.4 兩組UC 患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組（χ2=5.125，P<0.05），見表3。

表3 兩組活動性潰瘍性結腸炎患者臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組UC 患者不良反應發(fā)生率比較 對照組治療期間發(fā)生惡心嘔吐2 例，輕度皮膚過敏1 例，不良反應發(fā)生率為7.14%（3/42）；觀察組治療期間發(fā)生惡心嘔吐2 例，輕度皮膚過敏2 例，不良反應發(fā)生率為9.52%（4/42），兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

UC 屬自身免疫性炎癥性腸道疾病，腸黏膜慢性炎癥狀態(tài)和血清炎癥介質(zhì)對UC 病情進展具有重要作用。美沙拉嗪是指南中推薦治療UC 的一線用藥，能顯著降低UC 患者血清和腸道黏膜組織中炎癥因子的表達水平，對緩解腸道炎癥及恢復腸道黏膜屏障功能具有顯著意義[3]。中醫(yī)認為，UC 病因病機主要由于濕熱之邪內(nèi)蘊腸腑，久蘊成毒，濕熱毒邪與腸腑氣血相搏，日久血腐肉敗成膿，治宜清熱解毒、祛腐生肌[8]。地榆七柏湯是我院中藥房煎制的復方中藥制劑，具有清熱、泄火解毒、活血止血、祛腐生肌及促進腸黏膜組織修復等多種功效，其主要中藥成分為地榆、三七、黃連、黃柏、丹參、白及、烏梅及訶子等。地榆和三七具有清熱、涼血、止血之效，能有效促進腸黏膜組織修復；黃連和黃柏具有祛濕解毒、抗炎之效，對緩解機體炎癥狀態(tài)作用顯著；丹參和白及活血補虛，促進傷口愈合；烏梅和訶子收斂止血、止瀉、祛除腐肉及促進創(chuàng)面愈合。陳晨和雷云霞[4]研究顯示，地榆七柏湯灌腸能顯著改善UC 小鼠腸道黏膜組織的炎癥狀態(tài)，同時也能降低血清IL-8 和TNF-α 兩種炎癥因子水平。本研究結果發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪聯(lián)合地榆七柏湯對活動性UC 患者的臨床療效顯著，地榆七柏湯灌腸輔助治療后能顯著改善患者臨床癥狀、腸道黏膜和血清炎癥因子表達水平。

IL-17、IL-6 和TNF-α 均為促炎因子，在UC 的發(fā)病機制中具有重要作用，TNF-α 能直接導致腸黏膜組織發(fā)生炎性損傷，使得腸黏膜組織滲透性增加從而引起便血[11]；IL-6 由淋巴細胞、單核細胞、腸上皮細胞等分泌，可誘發(fā)腸道發(fā)生炎癥反應，UC 患者血清IL-6 表達水平與病情嚴重程度顯著相關，且與UC 內(nèi)鏡下嚴重指數(shù)顯著正相關[12]；IL-17 主要是由Th17 細胞分泌的炎癥因子，林安娜等[13]證實UC 患者黏膜組織IL-17 表達水平與腸黏膜內(nèi)鏡下活動度分級及病理組織學分級均呈顯著正相關性（r=0.613、0.426，P<0.05），且IL-17 高表達組腸黏膜愈合率顯著低于低表達組，腸黏膜IL-17 表達水平對腸黏膜愈合程度具有一定的預測價值。本研究兩組患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均呈現(xiàn)下降趨勢，說明兩組患者機體炎性狀態(tài)得到顯著緩解；而觀察組患者治療后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均顯著低于對照組，提示地榆七柏湯的治療機制可能與機體炎癥因子IL-17、IL-6 和TNF-α 得到有效抑制有關。

Baron 評分直接反映腸道黏膜恢復情況，Mayo指數(shù)綜合排便次數(shù)、便血、黏膜表現(xiàn)和醫(yī)師總體評估4 項，能反映腸道黏膜及臨床癥狀改善情況。觀察組UC 患者治療后Baron 評分和Mayo 指數(shù)顯著下降，說明UC 患者的腸道黏膜得到有效修復，且臨床癥狀顯著緩解。在安全性上，采用地榆七柏湯灌腸輔助治療后，兩組患者用藥期間發(fā)生的不良反應發(fā)生率比較無顯著差異，此外本研究中僅僅出現(xiàn)輕度消化道癥狀和皮膚過敏反應，對癥處理后顯著緩解，治療期間均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，說明地榆七柏湯治療安全性較好。

綜上所述，美沙拉嗪聯(lián)合地榆七柏湯灌腸治療活動性UC 的臨床療效顯著，安全性較高，具體機制可能與抑制機體炎癥因子等有關。