陸麗紅 楊小毛 吳 辰 魏云海

胃癌是一種致死率很高的惡性腫瘤[1]。臨床上多選擇內(nèi)鏡下切除早期胃癌腫瘤，其可切除性由多種因素決定，如腫瘤位置、直徑、浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。各項因素對臨床治療效果具有決定性作用，是預(yù)測死亡風(fēng)險的靶目標之一[2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一種復(fù)雜的惡性行為，涉及一系列生物學(xué)過程，包括相鄰細胞粘附性降低、細胞外基質(zhì)（ECM）降解和淋巴管滲透等[3]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃癌的治療反應(yīng)、局部復(fù)發(fā)和長期生存有直接關(guān)系[4]。本文通過回顧性分析胃癌患者資料，構(gòu)建淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險評估模型的列線圖，評估患者預(yù)后，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析85 例胃癌患者的臨床資料。在85 例胃癌患者中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者28 例（32.94%），其中男10 例（35.71%），女18 例（64.29%）；年齡>60 歲15 例（53.6%），≤60 歲13 例（46.4%）；死亡病例3 例（10.7%）；腫瘤位于賁門和胃底7 例（25.0%），胃體14 例（50.0%），幽門部和胃竇部5 例（17.9%），腫瘤位置超過胃1/3 2 例（7.1%）；腫瘤直徑≤4cm 22 例（78.6%），>4cm 6 例（21.4%）；浸潤深度在黏膜下層T1 3 例（10.7%），位于肌層或漿膜下層T2 14 例（50.0%），穿透漿膜層T3 6 例（21.4%），浸及臨近組織或器官T4 5 例（17.9%）；侵犯脈管8 例（28.6%），未侵犯脈管20 例（71.4%）；病理類型：結(jié)節(jié)性16 例（57.1%），潰瘍局限性9 例（32.1%），浸潤潰瘍性2 例（7.1%），彌散浸潤性1 例（3.6%）；高分化程度10 例（35.7%），中分化程度8 例（28.6%），低分化程度9 例（32.1%），未分化1 例（3.6%）；潰瘍性病例17 例（60.7%），無潰瘍11 例（39.3%）。見表1。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 軟件進行數(shù)據(jù)分析，添加合適的標簽，對不同的數(shù)據(jù)進行合適的自動編碼。各個因素的比較通過單因素和多因素分析，分析各類因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的卡方與顯著性分析，將單因素分析中有明顯顯著性的因素（P<0.05）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行列線圖風(fēng)險分析，使用R 語言中rms 庫的線性回歸模型，根據(jù)各項因素評分總分大小，從而得到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的百分比；通過淋巴結(jié)風(fēng)險模型計算ROC 曲線，得到性別、脈管侵犯、病理類型、是否潰瘍還有自身風(fēng)險評估模型建立五條曲線。ROC 計算風(fēng)險評估所建模型預(yù)測胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性，當(dāng)ROC 曲線下面積（AUC）最大時，對應(yīng)的風(fēng)險閾值使模型具有最佳的敏感性和特異性。得到敏感性數(shù)值和特異性數(shù)值，并計算AUC。接著通過這幾個獨立的危險因素與生存時間建立COX 回歸模型，得到危險因素與生存時間之間的生存率列線圖模型。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素分析 通過對所有變量的單因素和多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與性別、脈管浸潤、病理類型、是否潰瘍型有關(guān)（P 均<0.05），見表1-2。

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險列線圖模型 根據(jù)列線圖分析建立的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估模型總分為260 分（見圖1），并根據(jù)這四項因素建立生存風(fēng)險的模型，觀測其生存期。風(fēng)險模型包括性別（52 分），脈管侵犯（32分），病理類型（100 分），潰瘍型（2 分），當(dāng)分值達到260 分時，準確率達到95%以上。結(jié)果顯示，病理類型是最危險因素，在單因素分析中，當(dāng)P=0.00 時，隨著病理類型逐漸向結(jié)節(jié)型轉(zhuǎn)變，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險就越大，分值就越高。性別上，男性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險比女性相對高，脈管未侵犯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險大于脈管侵犯，病理類型風(fēng)險程度從高到低為：結(jié)節(jié)型、潰瘍局限型、浸潤潰瘍型和彌漫浸潤型。潰瘍型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高于未潰瘍。為了驗證此模型，我們建立了受試者工作曲線ROC 來評估此模型（見圖2），我們根據(jù)這個列線圖模型，同時增加了性別、脈管侵犯、病理類型、潰瘍型，一共五個因素的ROC 曲線，可以看到都在參考線之上，證明這五個因素都值得參考。風(fēng)險列線圖模型在ROC 曲線中可知敏感性為0.83，特異性為0.59，AUC 為0.785。列線圖閾值為126 分，當(dāng)患者高于這個分數(shù)后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險顯著增加。

表1 85 例胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析

表2 85 例胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素分析

圖1 85 例胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估列線圖模型

圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型與其他參數(shù)預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）

2.3 胃癌患者生存率模型 在預(yù)測生存率模型中，我們采用脈管侵犯、病理類型、潰瘍型這三個獨立的高危險因素來建立模型（見圖3），我們預(yù)測了胃癌患者2、3、4 年存活率。分值越大說明患者的存活概率就越低，從列線圖模型上可以看到病理類型同樣也是一個影響生存時間的決定性因素，是否潰瘍所帶來的影響大于風(fēng)險評估中的數(shù)值，隨著分值的增加，存活率逐漸變小。脈管浸潤患者得分相對更高，病理類型分值從高到低為：浸潤潰瘍型、彌漫浸潤型、潰瘍局限型和結(jié)節(jié)型。未潰瘍患者得分相對于潰瘍型患者更低，而且隨著時間增加，2 年存活率>80%，風(fēng)險降低，而3 年存活率>50%，4 年存活率>30%，相對來說極低。

圖3 85 例胃癌患者淋巴結(jié)生存率列線圖模型

3 討論

胃癌是臨床最常見的惡性腫瘤，腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲是導(dǎo)致死亡的重要原因，腫瘤細胞淋巴管和血管的形成則是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。

研究表明，胃癌的橫斷面位置與長期生存有關(guān)[5-6]。胃癌癌變侵犯位置預(yù)測預(yù)后較差，特別是在胃癌T期較深的患者。本研究發(fā)現(xiàn)，胃體腫瘤導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率更大，但是腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的顯著性差異較小。

腫瘤來源的外泌體在腫瘤微環(huán)境建立中起著重要的作用[7-8]。脈管侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險存在顯著相關(guān)性。列線圖模型顯示，脈管未侵犯患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險大于脈管侵犯患者，但此項總分相對較低。

神經(jīng)侵犯是胃癌局部擴散的重要途徑之一，預(yù)后不良。Netrin-1（NTN1）是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中首次發(fā)現(xiàn)的軸突誘導(dǎo)分子[9]。其在惡性腫瘤的進展中起著重要的作用，如侵襲。但是在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險上影響較小。

研究表明，Borrmann Ⅰ型胃癌的復(fù)發(fā)率高于Borrmann Ⅱ型和Ⅲ型，但與總生存率無差異[10]。本研究顯示，隨著病理類型逐漸向結(jié)節(jié)型轉(zhuǎn)變，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增大，列線圖顯示分值越高。說明病理類型對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險有決定性的影響。

早期胃癌潰瘍的存在對內(nèi)鏡切除的可行性具有重要影響，目前僅有少數(shù)研究探討了早期胃癌內(nèi)鏡潰瘍的臨床病理意義[11]。研究表明，潰瘍性EGC 較非潰瘍性EGC 表現(xiàn)出更強的侵襲性[12]。本研究將這一因素列入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險和生存率的列線圖模型，發(fā)現(xiàn)潰瘍型患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險要高于未潰瘍型，并且潰瘍型患者生存率更低。

總之，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與性別、脈管浸潤、病理類型、是否潰瘍型有關(guān)。建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險和生存率模型，有利于對胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的預(yù)測，以便于臨床指導(dǎo)胃癌患者治療方案選擇及預(yù)后評估。