孫 強，何 曼，張 夢，曾 沙，陳 莉，周麗娟，徐海波*

小檗堿抗腫瘤作用機制的研究進展

孫 強1，何 曼1，張 夢1，曾 沙1，陳 莉1，周麗娟2，徐海波1*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 藥理系，四川 成都 611137 2. 四川省中醫(yī)藥科學(xué)院，四川 成都 610041

惡性腫瘤是人類面臨的共同難題，同時也給全世界帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在通常情況下抑制單個信號通路或單個基因的產(chǎn)物不足以實現(xiàn)對惡性腫瘤的預(yù)防或治療，但也不排除少數(shù)作用于單一靶點卻能起到良好腫瘤治療作用的藥物如免疫檢查點抑制劑。雖然如此，目前用于癌癥治療的藥物仍然大多只針對單一靶點產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。中藥在抗腫瘤的方面具有多途徑、多靶點、多通路以及多效應(yīng)的優(yōu)勢。小檗堿為黃連中的一種異喹啉類生物堿，能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、抗炎抗氧化以及免疫調(diào)節(jié)等方面產(chǎn)生抗腫瘤作用。與化學(xué)制劑相比，其來源廣泛，安全易得，在預(yù)防和治療相關(guān)癌癥方面具有較大的挖掘潛力。對小檗堿的抗腫瘤作用機制進行綜述，以期為其抗腫瘤研究提供一定的思路和理論依據(jù)。

黃連；小檗堿；惡性腫瘤；抗腫瘤活性；作用機制

惡性腫瘤是當(dāng)今世界人類面臨的共同難題之一。近年來，全球惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率持續(xù)增長?！?018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》顯示，當(dāng)年全球分別約有1810萬、960萬癌癥新發(fā)病例和死亡病例[1]。在我國，這一形勢更加不容樂觀，國家癌癥中心2019年發(fā)布的中國癌癥統(tǒng)計結(jié)果顯示，我國癌癥患者人數(shù)約占全球的40%[2]，因此，科學(xué)有效地制定預(yù)防和治療癌癥的用藥策略至關(guān)重要。在臨床上，化療、放療以及手術(shù)治療是惡性腫瘤的主要治療手段，但多數(shù)化學(xué)藥物由于不良反應(yīng)以及價格昂貴等問題，加之可能影響患者免疫功能或易使機體產(chǎn)生耐藥性，受到患者詬病[3]。中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)特色醫(yī)療形式，在惡性腫瘤防治過程中，中醫(yī)藥的介入能夠明顯降低腫瘤治療過程中的不良反應(yīng)，有效提高治療率，顯著改善患者的生活質(zhì)量[4]。近年來，隨著國家扶持政策的向好趨勢，中醫(yī)藥國際化和現(xiàn)代化進程的不斷加快，優(yōu)勢也日益凸顯，多個傳統(tǒng)中藥成分因其卓越的抗腫瘤作用脫穎而出，成為臨床抗腫瘤的一線藥物[5]。

小檗堿又名黃連素，來源于我國傳統(tǒng)植物黃連Franch.中的一種異喹啉類生物堿[6]，長期以來被用作非處方藥物治療腸道感染和腹瀉[7]。2004年，國內(nèi)學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)小檗堿在調(diào)節(jié)血脂方面具有與他汀類完全不同的新機制，且顯示出了非?？煽康陌踩?。近年來，隨著研究的不斷深入，小檗堿的抗腫瘤作用也逐漸得到認(rèn)可，尤其是作為臨床腫瘤治療的輔助藥物[8-10]。小檗堿具有廣泛的抗腫瘤作用，已有研究表明，其抑瘤譜主要包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌和腸癌等[11-12]。近年來，關(guān)于小檗堿的研究，更多地從體外轉(zhuǎn)向體內(nèi)，這一現(xiàn)象在很大程度上表明，小檗堿在體外細(xì)胞模型和體內(nèi)動物模型上抗腫瘤作用的重現(xiàn)性和轉(zhuǎn)化潛力已經(jīng)引起了人們的關(guān)注。然而，目前小檗堿在臨床上仍然僅僅局限于治療菌痢、急性腸炎、胃腸炎等腸道感染疾病，尚無關(guān)于抗腫瘤臨床試驗結(jié)果的報告[13-14]。基于此，本文主要從抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、抗炎抗氧化以及免疫調(diào)節(jié)等方面綜述了小檗堿的抗腫瘤作用及機制，以期為其在臨床腫瘤治療中的研究提供參考。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

據(jù)報道，小檗堿可從多條途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞異常增殖。一項基于質(zhì)譜的無標(biāo)記蛋白質(zhì)組學(xué)探索小檗堿治療結(jié)直腸癌的研究顯示，其能通過降低檸檬酸合成酶的活性抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2細(xì)胞和Lovo細(xì)胞的增殖[15]。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能通過抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）-1的激活和SREBP裂解激活蛋白的表達，導(dǎo)致關(guān)鍵產(chǎn)脂酶的下調(diào)，使脂質(zhì)合成受阻，并通過Wnt/β-catenin途徑抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[16]。Gong等[17]發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠通過下調(diào)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（glucose-regulated protein，GRP）78的表達，抑制人結(jié)直腸癌HT-29細(xì)胞的增殖。在人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞中，小檗堿能夠通過誘導(dǎo)衰老相關(guān)β半乳糖苷酶活性和細(xì)胞周期抑制劑p21野生型p53活化片段（wild-type p53 activated fragment 1，WAF1）的表達，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[18]。小檗堿還能降低黑素瘤A375細(xì)胞周期相關(guān)基因細(xì)胞周期蛋白依賴激酶1（cyclin-dependent kinase 1，）、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2（cyclin-dependent kinase 2，）、細(xì)胞周期蛋白D1（cell cycle protein D1，C）和細(xì)胞周期蛋白A（cell cycle protein A，）的表達，升高和含量，降低上述基因相關(guān)蛋白的表達而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[19]。此外，小檗堿在與其他成分協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面也已被報道，如小檗堿在與人參皂苷Rg3聯(lián)合應(yīng)用時，能夠促進凋亡相關(guān)蛋白（Bcl2-associated X，Bax）的表達以及抑制凋亡抑制基因、增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的產(chǎn)生，對NPC-CNE2細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同抗增殖作用[20]。

2 促進腫瘤細(xì)胞凋亡

小檗堿主要通過影響活性氧相關(guān)的信號通路JNK/p38、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶C（protein kinase C）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated kinases，ERK）等來激活線粒體相關(guān)性途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞中，小檗堿能夠引起染色質(zhì)凝集和DNA斷裂，通過激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）、半胱氨酸蛋白水解酶-3（cysteine-containing aspartate-specific protease 3，Caspase-3）和半胱氨酸蛋白水解酶-8（cysteine-containing aspartate-specific protease 8，Caspase-8）產(chǎn)生誘導(dǎo)凋亡的效應(yīng)[21]。在皮膚鱗狀癌A431細(xì)胞中，小檗堿能以濃度和時間相關(guān)的方式抑制細(xì)胞增殖，與此同時，在實驗中觀察到關(guān)于凋亡誘導(dǎo)的一系列生化反應(yīng)，包括線粒體膜電位的喪失、細(xì)胞色素C向胞漿的釋放、Bcl-2家族和caspases家族蛋白的表達，以及聚ADP核糖聚合酶的裂解[22]。此外，與正常肝HL-7702細(xì)胞相比，小檗堿能夠通過誘導(dǎo)一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）介導(dǎo)的caspase相關(guān)性線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，選擇性降低人肝癌HepG2、SMMC-7721和Bel-7402細(xì)胞的存活率且較少引起對于正常細(xì)胞的毒性[23]。小檗堿還能通過上調(diào)XIAP相關(guān)因子1（XIAP associated factor1，）和生長停滯與DNA損傷誘導(dǎo)基因45α（growth arrest and DNA damage-indueible gene 45α，）的表達，誘導(dǎo)EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）的表達，誘導(dǎo)EBV轉(zhuǎn)化B細(xì)胞的線粒體凋亡[24]。經(jīng)證實，小檗堿介導(dǎo)的去乙?；敢种谱饔脤?dǎo)致FoxO1/3a和p53乙?；^而引起B(yǎng)H3蛋白Bim/PUMA的激活，該過程在一定程度上與線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[25]。此外，小檗堿還能通過非線粒體相關(guān)途徑抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的激活，從而促進細(xì)胞凋亡[26]。實驗發(fā)現(xiàn)，小檗堿、放射線單獨或合用均可對SK-MES-1細(xì)胞產(chǎn)生明顯的誘導(dǎo)凋亡作用，但合用時效果更顯著，單純放射線照射可刺激SK-MES-1細(xì)胞上調(diào)磷脂酶Cγ1（phospholipase Cγ1，p-PLCγ1）蛋白的表達，而小檗堿則可逆轉(zhuǎn)這種作用并下調(diào)p-PLCγ1蛋白[27]。

3 阻滯細(xì)胞周期

細(xì)胞周期的改變能在不同程度上抑制或促進癌癥的發(fā)展[28-29]。研究表明，小檗堿能夠通過調(diào)節(jié)多種腫瘤細(xì)胞的周期產(chǎn)生抗腫瘤作用[30]。一方面，其能通過抑制Cyclin D1和Cyclin E1的表達，阻滯人肺腺癌A549細(xì)胞于G1期[31]。此外，Hsp90抑制劑和小檗堿聯(lián)合應(yīng)用時，能夠協(xié)同抑制CDK4的表達和調(diào)節(jié)Cyclin D1，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長[32]。在人軟骨肉瘤細(xì)胞HBT-94模型中，小檗堿能夠通過激活PI3K/Akt和p38信號通路，上調(diào)p53和p21水平，引起G2/M期阻滯[33]。在乳腺癌細(xì)胞中，小檗堿能阻滯細(xì)胞于S期，增強癌細(xì)胞對化療的敏感性[34]。此外，小檗堿也被證明能夠通過調(diào)節(jié)基因的表達影響細(xì)胞周期。具體來說，其通過抑制mRNA的降解，穩(wěn)定mRNA的翻譯過程，影響腫瘤細(xì)胞周期的進程[35]。小檗堿還能通過抑制Rb蛋白的磷酸化，阻止轉(zhuǎn)錄激活因子E2F蛋白與Rb蛋白的分離，從而抑制細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變[36]。

4 抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲

在臨床中，多數(shù)腫瘤患者因癌細(xì)胞從單一病灶向其他遠(yuǎn)端組織的侵襲和轉(zhuǎn)移而加重病情。腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移為多環(huán)節(jié)、多因素參與的復(fù)雜過程。研究發(fā)現(xiàn)，其能通過靶向ephrin-B2蛋白和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP9）的表達抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[37-38]。小檗堿還能通過下調(diào)大鼠維甲酸受體α（rat retinoic acid receptor α，RARα）和上調(diào)RARβ抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）進程，引起對PI3K/Akt信號通路的抑制[39]。此外，在三陰性乳腺癌細(xì)胞中，小檗堿通過抑制EGFR/MEK/ERK信號通路下調(diào)白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的表達，進而抑制細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[40]。在人喉癌Hep2細(xì)胞中，小檗堿的介入能夠使侵襲細(xì)胞顯著減少，劃痕閉合率降低，細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、MMP-2和MMP-9蛋白水平顯著下調(diào)[41]。血管生成在腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵性作用[42]。體外和體內(nèi)研究表明，小檗堿能夠抑制腫瘤細(xì)胞mRNA的表達[43]，提高結(jié)直腸癌eEF2細(xì)胞的磷酸化水平[44]。采用反向篩選和分子對接實驗，研究者發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的活性，阻斷其介導(dǎo)的Akt/mTOR/P70S6K信號通路的激活，進而發(fā)揮抗血管生成作用[45]。有研究表明，EMT與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、耐藥、侵襲、轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系。小檗堿能通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF)-β/Smad信號通路，干預(yù)TGF-β1誘導(dǎo)人肝癌HepG2細(xì)胞的EMT進程，影響細(xì)胞的遷移和侵襲能力[46]。

5 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬

自噬是細(xì)胞程序性死亡的一種形式，在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，小檗堿通過靶向AMPK/mTOR/ULK1途徑，引起自噬過程激活[47]。在乳腺癌細(xì)胞中，小檗堿通過調(diào)節(jié)Jun氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）的磷酸化和促進Bcl-2/beclin-1復(fù)合物的分離誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬[48]。在胃癌BGC-823細(xì)胞中，小檗堿通過誘導(dǎo)細(xì)胞抑制性自噬發(fā)揮抗胃癌作用[49]。此外，小檗堿還能通過增加癌細(xì)胞與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）和III型磷脂酰肌醇激酶VPS34的結(jié)合能力而誘導(dǎo)自噬的發(fā)生[50]。先前的一項研究表明，小檗堿促進miR30家族與beclin1 3′-UTR區(qū)的結(jié)合，下調(diào)自噬蛋白BECN1的表達，抑制小鼠脂肪細(xì)胞的基礎(chǔ)性自噬[51]。基于上述研究，小檗堿對自噬的作用比較復(fù)雜，一方面誘導(dǎo)自噬，另一方面卻抑制自噬發(fā)揮抗腫瘤作用。雖然近年來關(guān)于小檗堿在自噬調(diào)節(jié)方面有了較為廣泛的研究，但其具體機制還有待闡明。

6 抗炎和抗氧化

慢性炎癥以及氧化損傷與癌癥進程有著重要的聯(lián)系，腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞及炎癥因子可促進炎癥發(fā)生，進而引發(fā)腫瘤[52]。據(jù)統(tǒng)計，15%～20%的癌癥引起的死亡與炎癥相關(guān)[53]。此外，炎癥細(xì)胞因子和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞在腫瘤發(fā)生過程中的作用也已被證實。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過調(diào)節(jié)AMPK/ mTOR信號通路減少氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[54]。在肝纖維化過程中，小檗堿通過抑制硫代乙酰胺誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)以及抗氧化損傷作用來抑制其進程[55]。在骨骼細(xì)胞中，小檗堿通過激活A(yù)MPKα-SIRT-1-PGC-1α信號通路和抑制有絲分裂原激活蛋白激酶4-SAPK/JNKC-Jun發(fā)揮抗炎作用[56]。此外，小檗堿還能通過抑制炎癥因子的過度表達，改善胰島素抵抗，降低多囊卵巢綜合征發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險[57]。

7 免疫調(diào)節(jié)

惡性腫瘤患者隨著腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，或在化療、放療的過程中，機體的免疫力顯著降低。因此，中藥有效成分憑借其較小的不良反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能在惡性腫瘤的免疫治療過程中受到青睞。小檗堿對腫瘤免疫治療有積極作用。研究表明，其可作為多巴胺D1和D2受體的拮抗劑，抑制干擾素-γ、TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌[58]。小檗堿還能下調(diào)TNF-α和IL-6水平，抑制CD4＋T細(xì)胞的增殖，改善自身免疫性神經(jīng)病變[59]。此外，小檗堿還能通過抑制信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子1（signal transducer activator of transcription 1，STAT1）的磷酸化水平，抑制IFN-γ誘導(dǎo)的吲哚胺2,3-雙加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1）表達[60]。這些結(jié)果表明小檗堿是一種潛在的腫瘤免疫治療候選藥物。

8 其他機制

8.1 干預(yù)microRNA的表達

MicroRNA是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，其在動植物中參與轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)控，目前已經(jīng)鑒定出大約2500個microRNA分子，microRNA的過度表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[61-62]。研究表明，在多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等嚴(yán)重人類腫瘤中，小檗堿通過靶向microRNA發(fā)揮抗腫瘤作用[63]。在子宮內(nèi)膜癌的治療過程中，小檗堿通過miR-101/COX-2/PGE2信號途徑抑制子宮內(nèi)膜癌腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[64]。在多發(fā)性骨髓瘤模型中，小檗堿抑制細(xì)胞活性，下調(diào)的表達，靶向microRNA的核心區(qū)域進而抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增殖和遷移[65]。

8.2 抑制端粒酶的活性

端粒酶是在細(xì)胞中主導(dǎo)端粒延長的一種酶，為基本的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶，其異常激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的永生化[66]。小檗堿能夠抑制與人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）啟動子的結(jié)合，導(dǎo)致hTERT表達降低，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的永生化[67]。另一項研究表明，小檗堿能夠通過穩(wěn)定內(nèi)源性端粒G四鏈的結(jié)構(gòu)[68]，抑制RNA模板與相關(guān)復(fù)合物的結(jié)合，從而抑制端粒酶活性[69]。

8.3 腸道菌群的介導(dǎo)效應(yīng)

腸道菌群是人體內(nèi)比較復(fù)雜和龐大的體系。最新研究報道，腸道菌群與多數(shù)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如肥胖、糖尿病、心臟病等[70-71]。小檗堿的治療作用與腸道菌介導(dǎo)的效應(yīng)密切相關(guān)[72]。一項關(guān)于小檗堿對腸道菌群介導(dǎo)的高脂飲食Apc (min/+) 小鼠結(jié)直腸癌發(fā)生率影響的研究顯示，小檗堿能顯著降低高脂飲食小鼠腸道腫瘤的發(fā)生，改變Apc (min/+) 小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)。在門水平上顯著抑制疣狀芽胞菌的繁殖。在屬水平上，抑制嗜黏蛋白阿克曼菌，增加能產(chǎn)生短鏈脂肪酸的優(yōu)勢菌種豐度[73]。

小檗堿的抗腫瘤作用機制見圖1，部分小檗堿抗腫瘤作用的相關(guān)信息見表1。

9 結(jié)語

惡性腫瘤已經(jīng)成為危害人類健康的主要慢性疾病，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤方面彰顯出獨特的價值?！度数S直指方論》指出，“毒根深藏”為惡性腫瘤所呈現(xiàn)腫塊的主要特點，這一學(xué)說為中醫(yī)學(xué)“苦寒解毒法”治療腫瘤提供了新的思路和依據(jù)。黃連為著名的川產(chǎn)道地藥材，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，被廣泛用于抗菌、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)血糖和血脂等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，黃連富含的異喹啉生物堿小檗堿為其介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，本文對小檗堿抗腫瘤作用及其相關(guān)機制的研究進展進行綜述，以期為其在臨床腫瘤治療中的研究提供參考。

續(xù)表1

作用機制作用途徑評價模型劑量/(μmol·L?1)應(yīng)用文獻 阻滯細(xì)胞周期通過PI3K/Akt和p38激酶途徑阻滯細(xì)胞于G2/M期人軟骨肉瘤細(xì)胞HTB-9410～100 體外33 干擾XRCC1介導(dǎo)的基底切除修復(fù)，增強腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性人乳腺癌BT549和MDA-MB-231細(xì)胞20～400體外 34 抑制Rb mRNA的降解，穩(wěn)定Rb的翻譯過程，影響細(xì)胞周期進程ICR小鼠1、2、4 mg·kg?1體內(nèi)35 誘導(dǎo)G2/M周期阻滯，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白A1、B1、Cdk1，上調(diào)Cdk4、p21、p53蛋白子宮平滑肌瘤UtLM細(xì)胞10、20、50體外36 抑制腫瘤細(xì)胞靶向腎上腺素B2人乳腺癌ZR-75-30細(xì)胞0.39～50.00體外37 侵襲和遷移調(diào)控PI3K/Akt通路抑制喉癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移人喉癌Hep2細(xì)胞5～20體外41 抑制調(diào)控因子Id-1的表達人肝癌MHCC-97L細(xì)胞 人肝癌HepG2細(xì)胞 人肝癌SKHep1細(xì)胞 裸鼠125～250 125～250 125 7、10 mg·kg?1·(2d)?1體外 體外 體外 體內(nèi)43 通過eEF2途徑對抗血管生成人肝癌HepG2和MHCC97L細(xì)胞8～512 μg·mL?1體外44 結(jié)合并抑制VEGFR2的活性，阻斷其介導(dǎo)的Akt/mTOR/ P70S6K信號通路的激活，進而發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與肺癌細(xì)胞A549融合細(xì)胞株EA. hy9265～80 體外45 通過TGF-β/Smad通路抑制TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化人肝癌HepG2細(xì)胞1～64 體外46 下調(diào)COX-2/PGE2-JAK2/STAT3信號通路人結(jié)直腸癌SW620和LoVo細(xì)胞5～80 體外 80 抑制Stat3向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)MMP蛋白的表達人肺癌細(xì)胞A5495～30 體外81 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞抑制mTOR/ULK1途徑，引起糖酵解能力的受損人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U251和U87細(xì)胞10～250 體外47 自噬提高JNK和Beclin1的磷酸化水平，降低Bcl-2的磷酸化，引起自噬性細(xì)胞死亡人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞2.5～10.0體外 48 增加腫瘤組織中自噬標(biāo)志性蛋白LC3-Ⅱ和Beclin-1的表達水平移植瘤裸鼠5、10、20 mg·kg?1體內(nèi)49 提高GRP78蛋白的水平以及GRP78與VPS34結(jié)合的能力誘導(dǎo)自噬性死亡人肝癌HepG2細(xì)胞 人結(jié)直腸癌DLD-1細(xì)胞人結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞50～350 50～350 50～350體外 50 下調(diào)BecN1蛋白的表達，抑制小鼠脂肪細(xì)胞和脂肪組織的基礎(chǔ)性自噬脂肪3T3-L1細(xì)胞0.2、1.0、5.0體外51 增強AMPK活化和自噬小鼠足MPC5細(xì)胞2.5、5.0 體外82 激活p38信號通路促進腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡人結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞50、100體外83 促進細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬人卵巢癌SKOV3細(xì)胞12.5～400.0 體外84 其他通過激活A(yù)MPK/mTOR信號通路抑制炎癥反應(yīng)單核巨噬細(xì)胞J774A.12體外54 減少TGF-β1生成，減少膠原和纖維黏連蛋白沉積，減少肝纖維化纖維生成，降低Akt蛋白的相對磷酸化水平SD大鼠50 mg·kg?1體內(nèi)55 下調(diào)caspase-1/IL-1β炎癥信號軸 人成骨肉瘤Saos-2和MG-63細(xì)胞10～120 μg·mL?1體內(nèi) 85 介導(dǎo)miR-101抑制人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移人子宮內(nèi)膜癌AN3 CA和HEC-1-A細(xì)胞10～160體外 64 抑制細(xì)胞活力，下調(diào)miR-19a/92a的表達人多發(fā)性骨髓瘤RPMI-8266和U266細(xì)胞20～80體外65 下調(diào)miR-429的表達水平手術(shù)切除的組織4～16體外86 穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)端粒G-四折疊結(jié)構(gòu)人宮頸癌Siha細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞、人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞、成纖維細(xì)胞BJ1.25～15.00體外 68 抑制GRP78蛋白的分泌，增強結(jié)腸癌細(xì)胞對5-氟尿嘧啶的敏感性人結(jié)腸癌DLD1和HCT-116細(xì)胞1～20體外87

據(jù)文獻報道，在通常情況下抑制單個信號通路或單個基因的產(chǎn)物不足以實現(xiàn)對惡性腫瘤的預(yù)防或治療，但也不排除少數(shù)作用于單一靶點卻能起到良好腫瘤治療作用的藥物如免疫檢查點抑制劑。雖然如此，目前用于癌癥治療的藥物仍然大多只針對單一靶點產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。另一方面，腫瘤治療以化學(xué)藥物居多，而如何降低化療藥物的不良反應(yīng)又是當(dāng)前面臨的一大難題。中草藥憑借多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑的優(yōu)勢以及較小的不良反應(yīng)在疾病的防治方面優(yōu)勢顯著，在此次抗擊新型冠狀病毒肺炎的過程中更是屢建奇功。小檗堿作為一種植物源活性成分，能夠靶向腫瘤發(fā)生和發(fā)展的各個過程，如抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬，抗血管生成以及免疫調(diào)節(jié)等。與化學(xué)合成藥物相比，其來源廣泛且不良反應(yīng)小，在惡性腫瘤的治療方面呈現(xiàn)出巨大的潛力。然而，小檗堿作用靶點廣泛，通路眾多，在機制研究上較難明確相對突出的作用途徑。況且，中藥單體成分存在的眾多靶點，是否也介導(dǎo)了其不良反應(yīng)的產(chǎn)生，值得深入闡釋。因此，單純的以多路徑和多靶點評判藥物應(yīng)用價值，在臨床上有失偏頗，利弊難以定論。近年來，有研究者提出，在抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲方面，小檗堿主要是通過調(diào)控Cadherin和MMP介導(dǎo)的通路發(fā)揮效應(yīng)[9-10]，而通過Caspase家族相關(guān)因素干預(yù)腫瘤細(xì)胞的增殖，部分概述了小檗堿抗腫瘤作用的主要靶點和路徑，但仍需針對單一藥物成分、單一疾病模型以及單一機制和靶點進行臨床轉(zhuǎn)化的深入探討，實現(xiàn)基礎(chǔ)研究與臨床實踐的深度融合，由廣及深，為保障中藥單體成分治療腫瘤的安全性和有效性提供更為堅實的理論依據(jù)。

此外，盡管小檗堿在腫瘤的防治方面療效顯著，但其自身也存在一定的問題。化學(xué)結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，小檗堿為具有共軛雙鍵的平面狀結(jié)構(gòu)（圖2），剛性較強，在水中的溶解性能較差。同時，其作為外排轉(zhuǎn)運體P-gp的底物，口服后難以被腸道吸收進入血液，生物利用度較低。因此，小檗堿入血困難的瓶頸亟待突破。然而，王琰等[7]發(fā)現(xiàn)腸道菌群中的硝基還原酶可將殘留于腸腔的小檗堿轉(zhuǎn)化為較易吸收的二氫小檗堿，當(dāng)二氫小檗堿被小腸上皮細(xì)胞吸收進入腸壁后，在腸壁組織氧化因子的作用下被迅速氧化回小檗堿，進入血液發(fā)揮血脂調(diào)節(jié)作用。類似地，這種現(xiàn)象（或兩種現(xiàn)象相互協(xié)同）是否也成為小檗堿抗腫瘤新的機制，值得深入探討。此外，雖然目前的制劑學(xué)手段在一定程度上改善了小檗堿存在的上述缺陷，但對于理想的“精準(zhǔn)、足量、可控”遞送仍然存在一定的差距。因此，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實踐經(jīng)驗和科技手段，深入研究藥物作用機制，積極開發(fā)新型藥物遞送策略以及制定完善的質(zhì)量評價體系，著力破除制約小檗堿臨床應(yīng)用的障礙和藩籬可能是未來研究的方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-tumor effect of berberine

SUN Qiang1, HE Man1, ZHANG Meng1, ZENG Sha1, CHEN Li1, ZHOU Li-juan2, XU Hai-bo1

1. Department of Pharmacology, College of Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Sichuan Academy of Chinese Medical Sciences, Chengdu 610041, China

Malignant tumor, a common problem faced by human beings, which is a serious public economic burden to the world. Generally, inhibition of a single signaling pathway or one single product of a gene is insufficient for the prevention and treatment of malignant tumors, but a few agents such as immune checkpoint inhibitor that can also play an excellent role in tumor treatment. However, at present, most of the drugs used in cancer treatment are only aimed at a single target to produce biological effects. The anti-tumor activity and mechanism of traditional Chinese medicine have the advantages of multi-path, multi-target, multi-pathway and multi-effect. Berberine, as an isoquinoline alkaloid of, can produce anti-tumor effects via inhibiting tumor cell proliferation, promoting apoptosis of tumor cells, blocking cell cycle, inhibiting tumor cell migration and invasion, inducing autophagy of tumor cells, anti-inflammatory, antioxidant, and immunomodulatory and so on. Compared with chemical agents, it has an extensive range of sources, safe and easy to obtain, which has great potential in the prevention and treatment of related cancers. The anti-tumor effect and mechanism of berberine were reviewed in this paper, in order to provide some ideas and theoretical basis for its anti-tumor research.

Franch.; berberine; malignant tumor; anti-tumor activity; mechanism of action

R285.5

A

0253 - 2670(2021)02 - 0603 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.035

2020-05-27

國家自然科學(xué)基金資助項目（81573813）；四川省教育廳省屬高?？蒲袆?chuàng)新團隊建設(shè)計劃（18TD0017）；成都中醫(yī)藥大學(xué)“杏林學(xué)者“基金資助項目（YXRC2019002，ZRYY1917）

孫 強，男，博士，研究方向為中藥抗腫瘤藥理。E-mail: sunqiang@stu.cdutcm.edu.cn

徐海波，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為中藥抗腫瘤藥理。E-mail: xuhb@hotmail.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]