盧燾韜，王雪蓮，穆成林，唐麗婧，周 欣，張 琳，曲 彤，康 希，楊榮平, , *

一測多評法結(jié)合指紋圖譜在枳殼質(zhì)量評價中的應(yīng)用

盧燾韜1，王雪蓮1，穆成林1，唐麗婧1，周 欣1，張 琳2，曲 彤3，康 希2，楊榮平1, 2, 3*

1. 西南大學(xué)藥學(xué)院, 重慶 400715 2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 四川 成都 611137 3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 陜西 西安 712046

基于一測多評（QAMS）與指紋圖譜的方法建立27批枳殼的質(zhì)量評價方法。以柚皮苷為參照，計算蕓香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷的相對校正因子，并測定其含量，比較外標(biāo)法與QAMS法的差異性。采用HPLC法，建立27批枳殼飲片的指紋圖譜，通過聚類分析（cluster analysis，CA）、主成分分析（principal component analysis，PCA）對指紋圖譜進行評價。QAMS法與外標(biāo)法測量值之間無顯著性差異；建立枳殼飲片指紋圖譜方法，相似度均＞0.95，共標(biāo)定11個共有峰，通過與對照品譜圖比對，確定了3號峰為蕓香柚皮苷、4號峰為柚皮苷、5號峰為橙皮苷、6號峰為新橙皮苷。QAMS法結(jié)合指紋圖譜可為評價枳殼飲片的質(zhì)量提供參考。

枳殼飲片；一測多評；指紋圖譜；聚類分析；蕓香柚皮苷；柚皮苷；橙皮苷；新橙皮苷；主成分分析

枳殼為蕓香科植物酸橙L.及其栽培變種的干燥未成熟果實[1]，枳殼之名始載于《雷公炮炙論》[2]，在此之前枳殼一直以枳實之名載于《神農(nóng)本草經(jīng)》[3]。枳殼具有理氣寬中、行滯消脹的功效。其味苦、辛、酸，性微寒，歸脾、胃經(jīng)。用于治療胸脅氣滯、脹滿疼痛、食積不化、痰飲內(nèi)停、臟器下垂。枳殼主要含有揮發(fā)油類、黃酮類和生物堿類等化學(xué)成分[4]。黃酮類化合物是枳殼具有理氣、行滯、祛痰作用的重要化學(xué)成分，主要為橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷、蕓香柚皮苷等?，F(xiàn)代研究表明，黃酮類化合物主要在抗氧化、抗炎、抗癌抑菌等方面發(fā)揮作用[5-7]。

目前對于枳殼的研究還停留在對其單一成分進行質(zhì)量控制，然而中藥多成分的復(fù)雜性決定了單一成分無法全面控制枳殼藥材的質(zhì)量[8-9]。王智民等[10]提出一測多評法（quantitative analysis of multi- components by single-marker，QAMS）通過藥材有效成分間存在的內(nèi)在函數(shù)和比例關(guān)系，可測定一個成分的含量進而實現(xiàn)多個成分的同步測定?；诖?，本研究通過建立QAMS的方法達到以主要成分作為指標(biāo)來進行全面質(zhì)量控制；同時采用HPLC法建立枳殼的指紋圖譜，并進行相似度評價、聚類分析和主成分分析[11-12]，以期為枳殼的質(zhì)量評價提供技術(shù)手段和科學(xué)依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

HY-04型超高速中藥粉碎機（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；CPA-225D型電子天平（萬分之一、十萬分之一，德國Sartorius公司）；SCQ?-G2016數(shù)控加熱超聲波清洗機（上海聲彥超聲波儀器有限公司）；予華HH恒溫水浴鍋（鞏義市英峪予華儀器廠）；DHG-9240A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000高效液相色譜儀（四元泵、DAD檢測器，美國Thermo-fisher公司）。

1.2 試藥

對照品蕓香柚皮苷（批號111530-201715，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥96.8%）、柚皮苷（批號110722-201815，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥91.7%）、橙皮苷（批號110721-201818，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥96.2%）、新橙皮苷（批號111857-201707，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥92.5%）均購于中國食品藥品檢定研究院；乙腈、甲醇均為色譜純（美國TEDIA公司）；水為自制超純水；其他試劑均為分析純。枳殼飲片共27批樣品，經(jīng)重慶市中藥研究院李隆云教授鑒定為蕓香科植物酸橙L. 及其栽培變種的干燥未成熟果實枳殼凈制潤制切制等后的加工品，樣品信息見表1。

2 QAMS法

2.1 內(nèi)參物的選擇

柚皮苷作為枳殼的成分之一，在藥材中含量較高且從色譜圖分離效果良好，因此選擇柚皮苷作為內(nèi)參物。

2.2 方法學(xué)考察

2.2.1 色譜條件 色譜柱：Syncronis C18（250 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相為乙腈-0.1%磷酸水溶液（18∶82）等度洗脫，體積流量為1.0 mL/min，檢測波長 283 nm，進樣量10 μL，柱溫25 ℃，上述色譜條件下，對照品及枳殼供試品溶液色譜圖見圖1。

1-蕓香柚皮苷 2-柚皮苷 3-橙皮苷 4-新橙皮苷

2.2.2 混合對照品溶液的制備 分別取蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷適量，精密稱定，置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，制成含蕓香柚皮苷0.32 mg/mL、柚皮苷1.06 mg/mL、橙皮苷0.20 mg/mL、新橙皮苷1.01 mg/mL的混合對照品溶液，備用。

2.2.3 供試品溶液的制備 稱取枳殼飲片粉末0.5 g，精密稱定，置100 mL 圓底燒瓶中，精密加入甲醇50 mL，稱定質(zhì)量，加熱回流1.5 h（75 ℃），放冷，稱定質(zhì)量，用甲醇補足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過，濾液經(jīng)0.22 μm濾膜濾過，即得。

2.2.4 線性關(guān)系考察 精密吸取混合對照品溶液0.1、0.5、1、2、3、4、5 mL，加甲醇稀釋制得系列混合對照品溶液。按“2.2.1”項下方法，精密吸取對照品溶液10 μL，注入液相色譜儀，記錄峰面積。以各對照品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（），峰面積為縱坐標(biāo)（）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程、線性范圍、相關(guān)系數(shù)，見表2。

2.2.5 精密度試驗 取“2.2.2”項下對照品10 μL，按“2.2.1”項下色譜條件連續(xù)進樣6次，測得蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷峰面積的RSD分別為1.56%、0.10%、1.21%、0.10%，表明儀器精密度良好。

2.2.6 重復(fù)性試驗 取同一批枳殼供試品（S1），按“2.2.3”項下方法制備6份供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件測定，測得蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷峰面積的RSD分別為1.02%、0.56%、2.11%、0.13%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.2.7 穩(wěn)定性試驗 取同一批枳殼供試品（S1），按“2.2.3”項下方法制備，按“2.2.1”項下色譜條件分別于0、2、4、8、12、20、24 h測定，測得蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷峰面積的RSD分別為1.08%、0.54%、1.64%、0.54%，表明供試液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.8 加樣回收率試驗 精密稱取樣品（S1）0.25 g，共6份，分別加入一定量的混合對照品溶液，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，按照“2.2.1”項下色譜條件測定含量，計算加樣回收率，結(jié)果蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷的加樣回收率分別為99.72%、100.45%、99.79%、100.20%，RSD值分別為2.57%、1.65%、1.88%、1.20%，表明加樣回收率符合要求。

2.3 相對校正因子 (fk/s) 的計算

以柚皮苷為內(nèi)參物，按照公式k/s＝(S×A)/(k×S)（式中k為待測組分對照品的濃度，A為待測組分對照品的峰面積，S為內(nèi)參物濃度，S為內(nèi)標(biāo)物峰面積）。因此，QAMS法可在外標(biāo)法測得一個成分（標(biāo)準(zhǔn)物）的基礎(chǔ)上，測定樣品中其他成分C的濃度（或含量），按照公式C＝(S×k)/(k/s×S)計算，即得。取“2.2.2”項下的混合對照品溶液，分別進樣2、4、6、8、10、20 μL測定，計算柚皮苷對蕓香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷的f/s，結(jié)果見表3。進一步對f/s重現(xiàn)性考察。

2.3.1 色譜柱及高效液相色譜儀的考察 在不同實驗室條件下，分別考察Ecosil HPLC C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），Syncronis C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），Ultimate XB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）3種不同廠家色譜柱，以及UltiMate 3000高效液相色譜儀，Agilent 1290液相色譜儀和島津LC-20A型高效液相色譜儀對f/s及待測峰相對保留時間的影響，結(jié)果見表4。結(jié)果表明不同色譜柱、不同儀器以及不同實驗室實驗條件下，柚皮苷對蕓香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷的f/s分別為0.954、1.159、1.223，RSD值均小于5%，表明本方法重現(xiàn)性，耐用性良好。

2.3.2 待測組分色譜峰的定位考察 內(nèi)參物柚皮苷通過對照品定位，其他待測組分采用相對柚皮苷的保留時間（retention time，RT值）進行定位。采用QAMS法進行測定時，通過柚皮苷的保留時間計算其他待測組分峰的相對保留時間（relative retention time，RRT），根據(jù)RRT值及光譜吸收可對其他3個組分進行準(zhǔn)確定位。本實驗測定了相對保留值在不同儀器、不同色譜柱上的重現(xiàn)性，結(jié)果見表5?？梢?，各待測組分與柚皮苷的相對保留時間RSD均＜5%，表明利用RRT進行色譜峰的定位是可行的。

2.4 QAMS法與外標(biāo)法結(jié)果的比較研究

按照“2.2.3”項下方法制備27批飲片供試品溶液，并按“2.2.1”項下色譜條件進樣。先用外標(biāo)法對枳殼樣品中4種不同成分進行測定，再用QAMS法建立待測成分間的f/s對其他成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行計算，各批次每個樣品測定3次，取平均值，對外標(biāo)法和QAMS法檢測結(jié)果進行比較，結(jié)果見表6。常規(guī)的外標(biāo)法實測含量值與QAMS法計算的含量經(jīng)檢驗，結(jié)果表明，2種方法所得枳殼飲片含量不存在顯著性差異，且2種方法所得含量值的相對誤差都在3%以內(nèi)，由此說明QAMS法用于枳殼飲片的多成分質(zhì)量評價研究是可行的。

3 枳殼HPLC指紋圖譜的建立

3.1 色譜條件

色譜柱：Syncronis C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為甲醇（A）-0.1%的磷酸（B），梯度洗脫（0～35 min，30%～50% A；35～45 min，50%～70% A；45～50 min，70%～75% A；50～70 min，75%～100% A）。體積流量1 mL/min，柱溫30 ℃，檢測波長330 nm，進樣體積10 μL。

3.2 對照品溶液的制備

分別取蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷適量，精密稱定，置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，制成含蕓香柚皮苷0.05 mg/mL、柚皮苷0.7 mg/mL、橙皮苷0.04 mg/mL、新橙皮苷0.5 mg/mL的混合對照品溶液，備用。

3.3 供試品溶液的制備

供試品溶液制備同“2.2.3”項下方法。

3.4 精密度試驗

取“3.1.2”項下對照品10 μL，按“3.1.1”項下色譜條件連續(xù)進樣6次，測得蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷峰面積的RSD分別為1.23%、1.06%、1.94%、1.82%，表明儀器精密度良好。

3.5 重復(fù)性試驗

取同一批枳殼供試品（S1），按“2.2.3”項下方法制備6份供試品溶液，按“3.1.1”項下色譜條件測定，測得蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷峰面積的RSD分別為1.70%、1.14%、1.00%、0.21%，表明該方法重復(fù)性良好。

3.6 穩(wěn)定性試驗

取同一批枳殼供試品（S1），按“2.2.3”項下方法制備，按“3.1.1”項下色譜條件，分別于0、2、4、8、12、20、24 h測定，測得蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷峰面積的RSD分別為1.99%、1.55%、1.76%、1.83%。

3.7 枳殼飲片指紋圖譜的建立及共有峰的鑒定

按“2.2.3”項下方法制備27批枳殼供試品溶液，按“3.1.1”項下色譜條件測定，得到27批枳殼飲片樣品HPLC指紋圖譜，見圖2。將其全部導(dǎo)入《中藥色譜特征圖譜相似度評價系統(tǒng)軟件》（2012版），設(shè)定S1為參照圖譜，采用中位數(shù)法生成共有模式圖，共確定11個共有色譜峰，見圖3。通過與對照品圖譜對照，指認(rèn)其中4個色譜峰，即峰3為蕓香柚皮苷，峰4為柚皮苷，峰5為橙皮苷，峰6為新橙皮苷。

3.8 共有峰的相對峰面積

以峰4為對照峰（S），計算其他10個共有峰的相對峰面積，結(jié)果見表7。

3.9 指紋圖譜相似度評價

以27批樣品指紋圖譜共有模式為對照，計算各批次樣品相似度，結(jié)果見表8。S9、S15、S16、S20、S22、S23、S24、S26的相似度分別為0.956、0.963、0.989、0.973、0.989、0.979、0.956、0.988，S25的相似度為0.974，S21的相似度為0.950，其余批號相似度均大于0.990。

3.10 聚類分析（CA）

以11個共有峰峰面積為變量，導(dǎo)入SPSS20.0軟件，選擇平方歐式距離為測度進行CA，結(jié)果見圖4。當(dāng)分類距離為5時，可分為4類，S1～8、S10～14、S17～19、S27聚為一類，S9、S15、S16、S20、S22～24、S26聚為一類，S25聚為一類，S21聚為一類。聚類趨勢與相似度評價基本一致。

3.11 主成分分析（PCA）

PCA是在盡可能保持原有數(shù)據(jù)信息的前提下，通過降維處理達到簡化指標(biāo)的目的。本實驗將27批樣品的11個共有峰峰面積導(dǎo)入SPSS20.0軟件，計算相關(guān)系數(shù)矩陣、特征值和方差貢獻率，進行PCA分析，并將特征值大于1的成分提取出來，得到數(shù)個主成分，結(jié)果見表9、10。由表9可知，前3個主成分特征值大于1，對方差的累積貢獻率為88.801%，因此枳殼飲片的多個成分可以簡化為3個主成分進行分析。

載荷的絕對值越大，對主成分的貢獻越大。由表10可知，峰8、9、10、11、4在主成分1上有較高的載荷，峰7、6、2在主成分2上有較高的載荷，峰5、3在主成分3上有較高的載荷，絕對值大于0.7。參照對照品譜圖，可以知道峰3為蕓香柚皮苷，峰4為柚皮苷，峰5為橙皮苷，峰6為新橙皮苷。

表9 特征值與貢獻率

4 討論

本實驗分別考察了樣品溶液的提取方法（加熱回流和超聲）、提取溶媒（純甲醇、乙醇、80%甲醇）、溶媒用量（100、150、200倍）和提取時間（1、1.5、2 h），在保證既節(jié)約成本、有效利用，又操作簡單的條件下，最終確定以甲醇50 mL（100倍）回流提取1.5 h作為供試品的制備方法。色譜條件考察了流動相種類（甲醇-0.1%磷酸水、甲醇-水、乙腈-0.1%磷酸水等）和等度洗脫的流動相比例（16∶84、18∶82、19∶81），實驗發(fā)現(xiàn)以乙腈-0.1%磷酸水為流動相，18∶82等度洗脫時出峰多，峰形好且分離度高，因此選擇此系統(tǒng)為更優(yōu)的色譜條件。

目前，QAMS法已在多種中藥材、飲片以及中藥制劑的多成分的含量測定中得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用[13]，《中國藥典》2015年版中就已收錄用QAMS法對黃連、丹參等中藥進行含量測定[14]。本研究利用枳殼黃酮類化合物結(jié)構(gòu)的相似性，建立了QAMS法用于枳殼飲片中的4種成分的初步測定。研究選擇的蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷成分在枳殼藥材中含量較大，具有一定的生物活性，可以反映藥材的內(nèi)在質(zhì)量。其中柚皮苷化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，作為內(nèi)參物，具有一定的代表性。通過比較本法和外標(biāo)法，相對誤差的結(jié)果表明所建立的枳殼“一測多評”含量測定方法與外標(biāo)法的測定結(jié)果無顯著性差異，表明建立的方法具有良好的可信度。同時研究考察了不同高效液相色譜儀及色譜柱對相對校正因子的影響，驗證了QAMS法在枳殼質(zhì)量控制中的準(zhǔn)確性和可行性。本研究可以為枳殼飲片多指標(biāo)質(zhì)量控制模式提供新方法，為修訂枳殼飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和評價提供參考依據(jù)。

枳殼中含有多種化學(xué)成分，測定一個或幾個指標(biāo)成分往往具有局限性，不能充分反映其質(zhì)量。因此建立全面系統(tǒng)的特征性指紋圖譜是評價和控制質(zhì)量的有效方法。通過化學(xué)計量法（CA、PCA）的分析，表明枳殼飲片具有明顯分類趨勢。通過相似度分析、CA、PCA模式識別等分析方法結(jié)果相互印證，對所收集到的27批枳殼飲片進行分類并篩選出共有的特征成分和影響其質(zhì)量關(guān)鍵的色譜峰，為枳殼飲片鑒別和質(zhì)量控制提供依據(jù)。

綜上，本研究以蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷4種成分為指標(biāo)建立QAMS法測定枳殼含量的同時，建立枳殼的HPLC指紋圖譜將定性的指紋圖譜與定量的QAMS結(jié)合起來。其操作簡便、結(jié)果準(zhǔn)確、重復(fù)性好、專屬性強，可以為枳殼的質(zhì)量評價等研究提供依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Application of fingerprint combined with QAMS in quality evaluation of

LU Tao-tao1,WANG Xue-lian1,MU Cheng-lin1,TANG Li-jing1,ZHOU Xin1,ZHANG Lin2,QV Tong3,KANG Xi2,YANG Rong-ping1, 2, 3

1. College of Pharmacy, Southwest University, Chongqing 400715,China 2. College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 3. College of Pharmacy, Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine, Xianyang 712046, China

To establish the quality evaluation method of 27 batches ofbased on QAMS and the fingerprint.Taking naringin as the reference, the relative correction factors of narirutin, hesperidin, and neohesperidin were calculated. The contents were determined and the differences between the external standard method and QAMS method were compared. And the fingerprints of 27 batches of decoction pieces ofwere established by HPLC, and evaluated by cluster analysis(CA) and principal component analysis (PCA).There was no significant difference between the measured values of QAMS method and external standard method. The method of fingerprint of decoction pieces ofwas established, the similarities were greater than 0.95. There were 11 common peaks in the HPLC fingerprint, compared with the control product spectrogram, peak 3 was narirutin, peak 4 was naringin, peak 5 was hesperidin, peak 6 was neohesperidin.The QAMS method combined with fingerprint can provide a reference for evaluating the quality of decoction pieces of.

decoction pieces of; QAMS; fingerprints; cluster analysis; narirutin; naringin; hesperidin; neohesperidin; principal component analysis

R286.2

A

0253 - 2670(2021)02 - 0558 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.030

2020-08-09

國家中醫(yī)藥管理局中藥標(biāo)準(zhǔn)化項目（ZYBZH-Y-CQ-46）

盧燾韜（1996—），女，碩士在讀，研究方向為中藥新制劑、新劑型及新技術(shù)的研究與應(yīng)用。Tel: 17623409186 E-mail: 502351917@qq.com

楊榮平，女，博士，研究員，碩士生導(dǎo)師，從事中藥新制劑、新劑型及新技術(shù)的研究與應(yīng)用。Tel: (023)89029056 E-mail: yangrp@cqacmm.com

[責(zé)任編輯 時圣明]