李婷婷，孫千惠，王博遠(yuǎn)，劉偉地，王思錦，李明軒，高 穎*

脈血康膠囊治療急性腦梗死的臨床療效及安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)和GRADE證據(jù)級(jí)別評(píng)價(jià)

李婷婷1，孫千惠2，王博遠(yuǎn)2，劉偉地1，王思錦1，李明軒1，高 穎1*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

系統(tǒng)評(píng)價(jià)脈血康膠囊治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的臨床療效和安全性，以期為ACI的臨床治療提供參考。計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)外7大數(shù)據(jù)庫，收集脈血康膠囊治療ACI隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），采用Cochrane5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.3軟件對(duì)臨床有效率、神經(jīng)功能評(píng)分、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）及不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，運(yùn)用GRADE（grading of recommendations，assessment，development and evaluation）系統(tǒng)對(duì)關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量和推薦等級(jí)進(jìn)行分級(jí)。納入文獻(xiàn)19篇，Meta分析結(jié)果顯示：（1）脈血康膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療提高臨床總有效率 [RRNIHSS＝1.17，95% CI（1.07，1.28），＝0.000 8；RRNDS＝1.24，95% CI（1.14，1.34），＜0.000 01；RR臨床癥狀＝1.55，95% CI（1.20，2.00），＝0.000 7]、改善神經(jīng)功能 [MD重度卒中＝?6.24，95% CI（?6.86，?5.62），＜0.000 01；MD中度卒中＝?1.97，95% CI（?2.91，?1.03），＜0.000 1；MDNDS＝?5.11，95% CI（?7.36，?2.85），＜0.000 01]、降低FIB [MD＝?0.86，95% CI（?1.13，?0.59），＜0.000 01] 均優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率 [RR＝0.58，95% CI（0.29，1.18），＝0.13] 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋西醫(yī)常規(guī)治療以臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（clinical nerve deficiency scale，NDS）為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的臨床總有效率 [RRNDS＝1.30，95% CI（1.14，1.47），＜0.000 1]、改善神經(jīng)功能評(píng)分優(yōu)于動(dòng)脈溶栓術(shù)＋西醫(yī)常規(guī)治療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），兩組比較在以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的臨床總有效率 [RRNIHSS＝1.15，95% CI（0.97，1.37），＝0.11]、降低FIB [MD＝?0.16，95% CI（?0.33，?0.00），＝0.05]、不良反應(yīng)發(fā)生率（＝0.50）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）脈血康膠囊＋重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓＋西醫(yī)常規(guī)治療降低FIB、改善神經(jīng)功能缺損優(yōu)于rt-PA靜脈溶栓＋西醫(yī)常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。脈血康膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可改善ACI的臨床總有效率、神經(jīng)功能，降低FIB，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低；脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋西醫(yī)常規(guī)治療可改善以NDS為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的臨床總有效率和神經(jīng)功能；脈血康膠囊＋rt-PA靜脈溶栓＋西醫(yī)常規(guī)治療可改善ACI的神經(jīng)功能并降低FIB，但考慮到納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量有限，證據(jù)等級(jí)較低，有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

脈血康膠囊；急性腦梗死；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；GRADE評(píng)價(jià)；不良反應(yīng)

腦梗死（cerebral infarction，CI）又稱為缺血性腦卒中[1]，作為腦卒中最主要類型，具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高致死率等特點(diǎn)[2]，若救治不及時(shí)則嚴(yán)重影響神經(jīng)功能[3]。病程在2周之內(nèi)的腦梗死為急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI），然而目前可用的并已經(jīng)過臨床驗(yàn)證的ACI的治療方法為急性溶栓療法，然而急性溶栓療法的實(shí)用性受到了其時(shí)間窗窄（癥狀開始小于4.5 h）、適應(yīng)癥嚴(yán)格、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高等因素的限制。這些因素導(dǎo)致即便能夠獲得急性溶栓治療地區(qū)的ACI患者接受此療法的數(shù)量限制在5%以下[4]。因此，對(duì)于ACI新療法的需求仍然十分迫切。

ACI屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”的范疇，主要的病理變化為血脈瘀阻、腦絡(luò)不通，故及時(shí)活血化瘀改善腦血液循環(huán)障礙和腦組織缺血缺氧對(duì)于進(jìn)一步促進(jìn)腦功能的恢復(fù)尤為重要。中藥因其具有不受時(shí)間窗的限制和用藥人群廣泛的優(yōu)勢從而作為中國治療ACI患者的補(bǔ)充和替代療法。脈血康膠囊是一種以水蛭為單一組分的中成藥，其主要成分水蛭素為由65個(gè)氨基酸組成的多肽物質(zhì)，可通過抑制血小板黏附、抗血小板聚集阻止血栓形成，因其具有較強(qiáng)的纖溶活性和抗凝血活性而降低血液黏滯度，降低腦組織氧耗，并通過增加缺血半暗帶的血流供應(yīng)，從而縮小缺血壞死灶的范圍[5]。盡管目前存在大量關(guān)于脈血康膠囊治療ACI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），然而目前尚無評(píng)估脈血康膠囊治療ACI的有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本研究旨在客觀評(píng)價(jià)脈血康膠囊治療ACI的臨床療效和安全性，以期為脈血康膠囊在ACI的臨床應(yīng)用中提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

系統(tǒng)檢索國內(nèi)的中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（知網(wǎng)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及國外的PubMed、Cochrane Library及Embase數(shù)據(jù)庫，檢索所有關(guān)于脈血康膠囊治療ACI的RCT，檢索時(shí)間從建庫至2020年6月，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的檢索策略，分別采用題名、關(guān)鍵詞、摘要、主題詞與自由詞結(jié)合等方式進(jìn)行檢索，以知網(wǎng)為例，檢索策略為SU＝（中風(fēng)＋卒中＋腦梗＋腦梗死＋腦栓塞＋腦血栓＋腔梗＋腔隙性腦梗＋腦血管?。X缺血）AND SU＝（脈血康膠囊＋脈血康），英文檢索詞主要為“Maixuekang”“Maixuekang capsule”“randomized controlled trial”“ischemic stroke”“acute cerebral infarction”等。對(duì)于不能獲取的文獻(xiàn)通過北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館手工檢索獲得，檢索目標(biāo)限定為脈血康膠囊治療ACI的RCT。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為臨床上涉及脈血康膠囊治療ACI的RCT。納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合PICOS（paticipation、intervention、control、outcome、setting）原則，限定如下：（1）P：研究對(duì)象為被明確診斷為ACI的患者，經(jīng)核磁共振檢查（magnetic resonance imaging，MRI）或者頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）診斷為ACI的患者，且不合并其他嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥。（2）I：試驗(yàn)組為在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用脈血康膠囊，若2組受試者同時(shí)接受一般輔助療法，則輔助療法應(yīng)完全一致。（3）C：對(duì)照組采用腦梗死急性期西醫(yī)常規(guī)治療藥物。（4）O：主要結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、神經(jīng)功能評(píng)分，包括美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）、全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議上通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（clinical nerve deficiency scale，NDS）；歐洲卒中量表（european stroke score，ESS）。次要結(jié)局指標(biāo)包括：血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、不良反應(yīng)發(fā)生情況。在臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)一致的情況下，總有效率＝（痊愈例數(shù)＋顯效/顯著進(jìn)步例數(shù)＋有效/進(jìn)步/好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)。（5）S：患者來自門診或病房均可，醫(yī)院級(jí)別不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)中存在重復(fù)性發(fā)表的內(nèi)容；（2）臨床病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述性論文、評(píng)論或會(huì)議論文；（3）相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究；（4）數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

選取2位評(píng)價(jià)人員，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀，包括文獻(xiàn)題目和摘要，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的論文展開全文閱讀，最終判定是否納入，對(duì)于篩查過程中產(chǎn)生分歧和不確定的內(nèi)容交由第3位評(píng)價(jià)者進(jìn)行最終決斷，同時(shí)應(yīng)用Cochrane5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具進(jìn)行實(shí)現(xiàn)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估[6]，主要包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源，在將其內(nèi)容進(jìn)行確定無誤后實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)判斷。文獻(xiàn)信息內(nèi)容的獲取主要包括：一般資料、研究干預(yù)措施的具體內(nèi)容、療程時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

納入文獻(xiàn)的臨床總有效率、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、FIB、不良反應(yīng)發(fā)生率作為本研究的分析數(shù)據(jù)來源。運(yùn)用RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，二分類數(shù)據(jù)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）作為效應(yīng)量；連續(xù)型數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95% CI作為效應(yīng)量。采用Chi2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估，若2≤50%、≥0.1，則說明各研究間同質(zhì)性良好，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若2＞50%、＜0.1，則說明各研究結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；研究數(shù)≥10的結(jié)局指標(biāo)以倒漏斗圖對(duì)稱程度表示發(fā)表偏倚。

1.6 證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí)

基于Meta分析的結(jié)果，采用GRADE（grading of recommendations，assessment，development and evaluation）系統(tǒng)對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量的評(píng)價(jià)，證據(jù)等級(jí)分為極低、低、中、高4個(gè)級(jí)別[7]，并結(jié)合臨床最終形成推薦意見。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)340篇，將文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件查重，排除重復(fù)文獻(xiàn)222篇，閱讀標(biāo)題、摘要初篩排除不相關(guān)文獻(xiàn)79篇，下載全文后進(jìn)一步根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后排除20篇，最終納入文獻(xiàn)19篇[8-26]，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

19篇文獻(xiàn)共涉及樣本量2228例，其中試驗(yàn)組1131例，對(duì)照組1097例。干預(yù)措施將抗血小板聚集、抗凝、調(diào)血脂治療，給予高血壓和糖尿病患者降壓和降糖治療，減輕腦水腫治療，神經(jīng)保護(hù)劑治療等作為西醫(yī)常規(guī)治療。15項(xiàng)研究[8-22]干預(yù)措施為脈血康膠囊＋西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)比西醫(yī)常規(guī)治療，1項(xiàng)研究[23]干預(yù)措施為脈血康膠囊＋重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓＋常規(guī)治療對(duì)比rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療，3項(xiàng)研究[24-26]干預(yù)措施為脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療對(duì)比動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療。18項(xiàng)研究僅用文字描述試驗(yàn)組與對(duì)照組基線資料具有可比性，組間差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），其中涉及到的基線資料主要包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、梗死部位、病情輕重（神經(jīng)功能缺損評(píng)分）等。剩余1項(xiàng)研究未提供基線資料的相關(guān)信息，無法判斷兩組基線是否均衡。納入研究基本特征見表1。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（表2）。

ACI-急性腦梗死 T-試驗(yàn)組 C-對(duì)照組 MXK-脈血康膠囊 rt-PA-阿替普酶 WMT-西醫(yī)常規(guī)治療 結(jié)局指標(biāo)：1-臨床總有效率 2-美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 3-臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 4-歐洲卒中量表 5-血漿纖維蛋白原 6-不良反應(yīng)

ACI-acute cerebral infarction T-treatment group C-control group MXK-Maixuekang Capsule rt-PA-alteplase WMT-western medicine treatment outcome indicator: 1-total clinical efficiency 2-NIHSS 3-NDS 4-ESS 5-FIB 6-adverse reaction

在選擇偏倚方面，有6項(xiàng)研究[10,17,19,21,23-24]描述了具體的隨機(jī)方法，1項(xiàng)研究[25]根據(jù)干預(yù)措施的不同進(jìn)行分組，其余研究均未報(bào)告隨機(jī)方案具體產(chǎn)生方法，1項(xiàng)研究[21]報(bào)告分配方案的隱藏，其余研究分配方案的隱藏和盲法的實(shí)施情況不清楚，19項(xiàng)研究均未報(bào)告樣本脫落情況，未發(fā)現(xiàn)有研究選擇性報(bào)告結(jié)局，本研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估各項(xiàng)占比和文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估示意圖見圖2、3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 納入的文獻(xiàn)有11篇[8-10,12-13,19-21,24-26]報(bào)道了臨床總有效率，按照不同的干預(yù)措施分為2類。

干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋常規(guī)治療和常規(guī)治療，共納入8項(xiàng)研究[8-10,12-13,19-21]，其中3項(xiàng)研究[8,10,19]以NIHSS評(píng)分的改善作為臨床總有效率的判定；4項(xiàng)研究[9,12-13,20]以NDS評(píng)分的改善作為臨床總有效率的判定；1項(xiàng)研究[21]以臨床癥狀體征的改善作為臨床總有效率的判定。根據(jù)不同的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為3個(gè)亞組進(jìn)行分析。NIHSS評(píng)分亞組進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示＝0.63，2＝0，表明研究間同質(zhì)性良好；NDS評(píng)分亞組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，＝1.00，2＝0，研究間同質(zhì)性良好；臨床癥狀體征亞組只納入1項(xiàng)研究，故3個(gè)亞組均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用效應(yīng)尺度RR及95% CI計(jì)算，菱形不與失效線相交且位于右側(cè)，結(jié)果表明脈血康膠囊＋常規(guī)治療在改善臨床有效率方面優(yōu)于常規(guī)治療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RRNIHSS＝1.17，95% CI（1.07，1.28），＝0.000 8；RRNDS＝1.24，95% CI（1.14，1.34），＜0.000 01；RR臨床癥狀＝1.55，95% CI（1.20，2.00），＝0.000 7]，見圖4。

干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療和動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療，共納入3項(xiàng)研究，其中2項(xiàng)研究[24-25]以NDS評(píng)分的改善作為臨床總有效率的判定，1項(xiàng)研究[26]以NIHSS評(píng)分的改善作為臨床總有效率的判定，根據(jù)不同的臨床評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)開展亞組分析。NDS評(píng)分亞組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較小，＝0.98，2＝0；NIHSS評(píng)分亞組只納入了1項(xiàng)研究，故2個(gè)亞組均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。該指標(biāo)為2分類資料，因此選擇MH法，采用效應(yīng)尺度RR及95% CI計(jì)算，結(jié)果表明NDS評(píng)分亞組臨床總有效率脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療優(yōu)于動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療 [RRNDS＝1.30，95% CI（1.14，1.47），＜0.000 1]；NIHSS評(píng)分亞組臨床總有效率脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療與動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RRNIHSS＝1.15，95% CI（0.97，1.37），＝0.11]，見圖5。

2.3.2 神經(jīng)功能評(píng)分 納入的文獻(xiàn)中有15篇[8-11,14,16-23,25,26]報(bào)道了神經(jīng)功能評(píng)分的改善，根據(jù)干預(yù)措施的不同分別進(jìn)行討論。

干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋常規(guī)治療和常規(guī)治療共納入13篇研究，根據(jù)不同的量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，其中7項(xiàng)研究[8,10,11,14,18-19,21]以NIHSS評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損，5項(xiàng)研究[9,16-17,20-21]以NDS評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損，1項(xiàng)研究[22]以ESS評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損。以NIHSS評(píng)分的7項(xiàng)研究中，其中3項(xiàng)研究[8,18-19]治療前NIHSS評(píng)分＞20分，屬于重度腦卒中；4項(xiàng)研究[10-11,14,21]治療前NIHSS評(píng)分＜15分，屬于中度腦卒中[26]?？紤]到研究間的異質(zhì)性，故進(jìn)行亞組分析。（1）NIHSS重度卒中：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，＝0.20，2＝37%，研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示重度卒中組脈血康膠囊＋常規(guī)治療在改善神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于常規(guī)治療 [MD重度卒中＝?6.24，95% CI（?6.86，?5.62），＜0.000 01]，見圖6。（2）NIHSS中度卒中：經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，＜0.000 01，2＝90%，異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中度卒中組脈血康膠囊＋常規(guī)治療在改善神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于常規(guī)治療 [MD中度卒中＝?1.97，95% CI（?2.91，?1.03），＜0.000 1]，見圖7。以NDS評(píng)分的5項(xiàng)研究，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，＜0.000 01，2＝96%，異質(zhì)性較高，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示脈血康膠囊＋常規(guī)治療在改善神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于常規(guī)治療 [MDNDS＝?5.11，95% CI（?7.36，?2.85），＜0.000 01]，見圖8。以ESS評(píng)分的1項(xiàng)研究[22]，研究結(jié)果顯示脈血康膠囊＋常規(guī)治療在神經(jīng)功能缺損改善方面顯著優(yōu)于常規(guī)治療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

圖4 臨床總有效率Meta分析(脈血康膠囊＋常規(guī)治療vs常規(guī)治療)

干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療和動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療，共納入2篇研究[25-26]，其中1項(xiàng)研究[26]以NIHSS評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損，1項(xiàng)研究[25]以NDS評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損，2項(xiàng)研究結(jié)果均表明脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療在改善神經(jīng)功能方面優(yōu)于動(dòng)脈溶栓術(shù)+常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療和rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療共納入1篇研究[22]，此研究采用NIHSS評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損，研究結(jié)果顯示脈血康膠囊＋rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療在改善神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

圖8 以NDS判定的神經(jīng)功能缺損評(píng)分Meta分析(脈血康膠囊＋常規(guī)治療vs常規(guī)治療)

2.3.3 FIB 納入的文獻(xiàn)有10項(xiàng)研究[8,10-11,15,20,22-26]報(bào)道了FIB情況，根據(jù)干預(yù)措施的不同分別進(jìn)行討論。干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋常規(guī)治療和常規(guī)治療，共納入6篇研究[8,10-11,15,20,22]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示＜0.000 01，2＝92%，研究間存在一定的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，該指標(biāo)為計(jì)量資料，采用效應(yīng)尺度MD及95% CI計(jì)算，菱形不與失效線相交且位于左側(cè)，結(jié)果顯示脈血康膠囊＋常規(guī)治療在降低FIB方面優(yōu)于常規(guī)治療[MD＝?0.86，95% CI（?1.13，?0.59），＜0.000 01]，見圖9。

干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療和動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療，共納入3篇研究[24-26]，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示＝0.88，2＝0，研究間同質(zhì)性良好，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療在降低FIB方面與常規(guī)治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝?0.16，95% CI（?0.33，?0.00），＝0.05]，見圖10。

干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療和rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療共納入1篇研究[23]，結(jié)果顯示脈血康膠囊＋rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療在降低FIB方面優(yōu)于rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

2.3.4 不良反應(yīng) 納入的文獻(xiàn)共有4篇[9-10,19,26]報(bào)道了不良反應(yīng)，按照不同的干預(yù)措施分為2類。

干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋常規(guī)治療和常規(guī)治療共納入3項(xiàng)研究[9-10,19]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，＝0.22，2＝34%，研究間同質(zhì)性良好，采用固定效應(yīng)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示脈血康膠囊＋常規(guī)治療在不良反應(yīng)發(fā)生率方面與常規(guī)治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝0.58，95% CI（0.29，1.18），＝0.13]，見圖11。干預(yù)措施分別為脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療和動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療共納入1項(xiàng)研究[26]，結(jié)果顯示脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療在不良反應(yīng)發(fā)生率方面與動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.50）。

圖9 FIB的Meta分析 (脈血康膠囊＋常規(guī)治療vs常規(guī)治療)

圖11 不良反應(yīng)Meta分析(脈血康膠囊＋常規(guī)治療vs常規(guī)治療)

2.4 發(fā)表偏倚分析

本研究各結(jié)局指標(biāo)所納入分析的研究數(shù)量均不超過10項(xiàng)，故無法做漏斗圖分析發(fā)表偏倚。所有研究均來自已發(fā)表的文獻(xiàn)，未檢索到灰色文獻(xiàn)相關(guān)證據(jù)，不能排除是否有陰性未發(fā)表文獻(xiàn)，故可能存在一定的發(fā)表偏倚；且受語種限制，檢索語種僅包括中文和英文，故亦存在語種限制偏倚。

2.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中臨床總有效率、重度卒中神經(jīng)功能為低質(zhì)量證據(jù)，中度卒中神經(jīng)功能為極低質(zhì)量證據(jù)。降級(jí)原因?yàn)榧{入研究存在一定程度的選擇性偏倚，同時(shí)研究間存在一定程度的異質(zhì)性，導(dǎo)致證據(jù)級(jí)別降級(jí)，見表3。

3 討論

ACI是常見的腦血管疾病，主要發(fā)病原因?yàn)楦哐獕盒孕?dòng)脈硬化以及動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的原位血栓或不穩(wěn)定斑塊以及心源性栓子脫落最終導(dǎo)致血管閉塞，總體來講，血栓在缺血性卒中的發(fā)病占據(jù)主要地位，故在治療上主要以抗血小板、抗凝和血管活性藥物為主。而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀貫穿于“中風(fēng)”的始終，因此治療上多采用活血化瘀和活血通絡(luò)法。

脈血康膠囊的主要成分是從水蛭的唾液腺中提取的水蛭素，主要活性物質(zhì)包括水蛭素酶、透明質(zhì)酸和血管擴(kuò)張劑。水蛭素是迄今為止世界上最有效的直接凝血酶抑制劑，具有活血化瘀、抑制凝血酶及其催化的止血反應(yīng)、抗血小板聚集、降低血液黏度、改善血液流變學(xué)等作用[27]。首先，水蛭素具有較強(qiáng)的抗凝作用。凝血酶是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、止血過程和血栓形成的中樞調(diào)節(jié)因子。水蛭素通過直接與凝血酶結(jié)合抑制凝血酶活性，起抗凝作用。由于水蛭素分子很小，因此能滲透到血栓中，從而更好地防止各種凝血的形成和擴(kuò)散。其次，水蛭素具有較強(qiáng)的抗血小板作用，可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板與凝血酶結(jié)合以及血小板的活化和聚集。臨床研究發(fā)現(xiàn)，脈血康膠囊能顯著降低FIB和血小板活性，減輕血管痙攣，抑制再灌注損傷，從而起到保護(hù)微循環(huán)的作用[28-29]。

Meta分析結(jié)果顯示：（1）在治療ACI方面，脈血康膠囊＋常規(guī)治療與單純常規(guī)治療相比，可提高ACI的臨床有效率，改善神經(jīng)功能評(píng)分，同時(shí)降低FIB含量，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）在以NDS為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的臨床總有效率方面，脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療優(yōu)于動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療；在以NIHSS為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的臨床總有效率方面，脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療與動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。神經(jīng)功能評(píng)分方面：脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療優(yōu)于動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療。FIB和不良反應(yīng)發(fā)生率方面：脈血康膠囊＋動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療與動(dòng)脈溶栓術(shù)＋常規(guī)治療相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（3）脈血康膠囊＋rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療在改善神經(jīng)功能評(píng)分和降低FIB方面優(yōu)于rt-PA靜脈溶栓＋常規(guī)治療。

本研究具有一定的局限性：（1）納入的研究方法學(xué)質(zhì)量不高，導(dǎo)致潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)影響結(jié)論的真實(shí)性；（2）本研究將抗凝、抗血小板、降壓、降糖、神經(jīng)保護(hù)劑等治療歸為西醫(yī)常規(guī)治療以便于分析，因此各研究在干預(yù)措施方面存在一定程度的異質(zhì)性；（3）所納入研究的樣本量不大，在一定程度上影響檢驗(yàn)效能；（4）所納入研究語種限制為中英文，因此可能存在一定程度的語種限制偏倚；（5）所納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)均缺乏長期隨訪；（6）所納入研究均未報(bào)告ACI最關(guān)鍵結(jié)局死亡率，而將臨床有效率和神經(jīng)功能評(píng)分作為替代指標(biāo)，導(dǎo)致各結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)等級(jí)偏低，推薦強(qiáng)度為弱推薦，進(jìn)而可能影響到Meta分析的強(qiáng)度和結(jié)論的外推性，因此未來研究有待進(jìn)一步長期隨訪，并重點(diǎn)關(guān)注死亡率等結(jié)局指標(biāo)。

綜上，脈血康膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療ACI在提高臨床總有效率、改善神經(jīng)功能、降低FIB含量方面較單純西醫(yī)治療效果更佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性和耐受性良好；脈血康膠囊聯(lián)合動(dòng)脈溶栓術(shù)和西醫(yī)常規(guī)治療或脈血康膠囊聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓和西醫(yī)常規(guī)治療在改善神經(jīng)功能方面優(yōu)于動(dòng)脈溶栓術(shù)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療或rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，但考慮到本研究具有一定的局限性，尚需開展多中心、隨機(jī)、大樣本的前瞻性研究，同時(shí)加強(qiáng)控制研究中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素，以期獲得證據(jù)級(jí)別等級(jí)較高的循證證據(jù)，為臨床提供一定的參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 吳江, 賈建平, 崔麗英. 神經(jīng)病學(xué) [M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2015: 6.

[2] 張青青, 尚彩紅, 郭麗芳. 丁苯酞軟膠囊聯(lián)合前列地爾注射液治療急性腦梗死的療效觀察 [J]. 中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2017, 20(2): 117-118.

[3] 高長玉, 吳成翰, 趙建國, 等. 中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南 (2017) [J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2018, 38(2): 136-144.

[4] Chen Y, Won S J, Xu Y,. Targeting microglial activation in stroke therapy: Pharmacological tools and gender effects [J]., 2014, 21(19): 2146-2155.

[5] 宋艷琴, 金影, 王克非. 脈血康膠囊對(duì)急性冠脈綜合征血液流變學(xué)的影響 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2012, 10(9): 1046-1047.

[6] Higgins J P, Altman D G, Gotzsche P C,. The cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. [J]., 2011, 343: d5928.

[7] Balshem H, Helfanda M, Schunemann H J, 等. GRADE指南: III. 證據(jù)質(zhì)量分級(jí) [J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 11(4): 451-455.

[8] 張東偉, 謝晶軍. 脈血康膠囊輔助治療急性腦梗死臨床研究 [J]. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2017, 27(3): 211-213.

[9] 李振東, 紀(jì)艾玲, 李法強(qiáng), 等. 脈血康膠囊聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死療效觀察 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2013, 11(9): 1082-1083.

[10] 王朝斌, 侯立剛. 脈血康膠囊聯(lián)合桂哌齊特治療急性腦梗死的臨床研究 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2019, 34(5): 1352-1355.

[11] 吳珍霞, 李鵬. 脈血康膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床觀察 [J]. 中國中醫(yī)藥科技, 2013, 20(4): 404.

[12] 張素愛. 脈血康膠囊治療急性腦梗死的臨床療效 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2015, 13(13): 1549-1551.

[13] 陳奎, 盧燕. 脈血康膠囊治療急性腦梗死療效觀察 [J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2012, 6(18): 89-90.

[14] 何萍, 石國鋒, 倪健強(qiáng). 脈血康聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的療效觀察 [J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2017, 12(28): 101-103.

[15] 張暉, 李建香. 脈血康膠囊對(duì)腦梗死急性期患者凝血功能、血液流變學(xué)的影響 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2012, 10(6): 681-682.

[16] 劉緒宏, 許笑天, 祝峰, 等. 脈血康膠囊對(duì)急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能及神經(jīng)功能評(píng)分的影響 [J]. 武警醫(yī)學(xué), 2016, 27(3): 297-299.

[17] 朱在卿, 許貴剛, 劉洋, 等. 脈血康膠囊對(duì)急性腦梗死患者腦血流及血管內(nèi)皮功能的影響 [J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2012, 32(6): 442-444.

[18] 倪朝雯. 脈血康膠囊對(duì)腦梗死患者血漿纖維蛋白原的影響 [J]. 中外健康文摘, 2014(19): 161-162.

[19] 張娜, 張欽軍, 米芳, 等. 奧拉西坦聯(lián)合脈血康膠囊治療急性腦梗死的療效評(píng)價(jià)及對(duì)血清VCAM-1、ICAM-1、MMP-9水平的影響 [J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2017, 17(36): 7104-7107.

[20] 阮海娃, 暢亦杰. 脈血康膠囊治療急性腦梗死112例臨床療效觀察 [J]. 中國中藥雜志, 2011, 36(5): 642-643.

[21] 邱宇, 溫倩茹, 張永順, 等. 脈血康聯(lián)合奧拉西坦對(duì)急性腦梗死患者同型半胱氨酸以及神經(jīng)功能的影響 [J]. 中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué), 2018, 13(6): 63-65.

[22] 楊金蘭. 卒中單元聯(lián)合脈血康治療急性腦梗死臨床效果觀察 [J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊, 2015, 17(1): 82-83.

[23] 于云霞, 高菊紅, 邢玉波, 等. 阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合脈血康膠囊治療急性腦梗死患者的效果研究 [J]. 國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào), 2018, 24(11): 1685-1688.

[24] 桂樹華, 胡玲玲, 王挺剛, 等. 脈血康膠囊對(duì)急性腦梗死患者術(shù)后凝血功能、血管內(nèi)皮損傷及血清炎性相關(guān)因子的影響 [J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 23(8): 1105-1108.

[25] 俞迪紅, 賴春梅. 脈血康膠囊對(duì)急性腦梗死患者動(dòng)脈溶栓術(shù)后凝血功能和生活質(zhì)量的影響 [J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2015, 33(12): 2988-2990.

[26] 趙均峰, 趙德喜, 孫正偉, 等. 脈血康膠囊對(duì)急性腦梗死患者動(dòng)脈溶栓術(shù)后凝血功能和生活質(zhì)量的影響 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2014, 12(11): 1338-1340.

[27] 黃文龍, 謝小華. 腦卒中特異性神經(jīng)功能缺損程度評(píng)估量表的研究進(jìn)展 [J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2018, 39(S1): 305-308.

[28] 蒙碧波, 呂傳柱, 蔣宜穎. 直接凝血酶抑制劑及其在心血管疾病中的應(yīng)用 [J]. 中國心血管病研究雜志, 2006(1): 72-75.

[29] Jormalainen M, Vento A E, Lukkarinen H,. Inhibition of thrombin during reperfusion improves immediate postischemic myocardial function and modulates apoptosis in a porcine model of cardiopulmonary bypass [J]., 2007, 21(2): 224-231.

Efficacy and safety of Maixuekang Capsule in treatment of acute ischemic stroke: A systematic evaluation and GRADE profile

LI Ting-ting1, SUN Qian-hui2, WANG Bo-yuan2, LIU Wei-di1, WANG Si-jin1, LI Ming-xuan1, GAO Ying1

1. Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China 2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of Maixuekang Capsule (脈血康膠囊) in the treatment of acute cerebral infarction (ACI).Randomized controlled trials (RCT) were retrieved from seven databases. The methodological quality of the included studies was evaluated by using the Cochrane 5.1.0 bias tool. Meta-analysis was performed to analyze the result indexes of clinical effective rate, neurological function score, fibrinogen (FIB), and adverse drug reaction using RevMan5.3 software. The evidence quality was evaluated according to the GRADE profile.A total of 19 articles were included. The results of Meta analysis showed that MXK + western medicine treatment (WMT) could significantly improve the clinical efficacy [RRNIHSS= 1.17, 95% CI [1.07, 1.28],= 0.000 8; RRNDS= 1.24, 95% CI [1.14, 1.34],< 0.000 01; RRclinical symptoms= 1.55, 95%CI [1.20, 2.00],= 0.000 7], neurological function [MDsevere stroke= ?6.24, 95%CI [?6.86, ?5.62],< 0.000 01; MDmoderate stroke= ?1.97, 95% CI [?2.91, ?1.03],< 0.000 1; MDNDS= ?5.11, 95%CI [?7.36, ?2.85],< 0.000 01], and decrease plasma fibrinogen content [MD = ?0.86, 95% CI [?1.13, ?0.59],< 0.000 01]. In terms of adverse reaction rate, there was no statistic difference between the combination of MXK + WMT and WMT [RR = 0.58, 95% CI [0.29, 1.18],= 0.13]. MXK + arterial thrombolysis + WMT could improve the clinical efficacy evaluated by clinical nerve deficiency scale (NDS) [RRNDS= 1.30, 95% CI [1.14, 1.47],< 0.000 1] and neurological function. In terms of improving the clinical efficacy evaluated by NIHSS and decreasing the plasma fibrinogen content and adverse reaction rate, there was no statistic difference between the combination of MXK + arterial thrombolysis + WMT and arterial thrombolysis + WMT [MD = ?0.16, 95% CI [?0.33, ?0.00],= 0.05; RRNIHSS= 1.15, 95% CI [0.97, 1.37],= 0.11]. MXK + rt-PA + WMT could improve neurological function and decrease plasma fibrinogen content with a statistically significant difference between the two groups (< 0.05).In treating ACI, MXK + WMT could improve the clinical efficiency, neurological function, plasma fibrinogen content decrease, and the adverse reaction rate was low. MXK + arterial thrombolysis + WMT could improve the clinical efficiency evaluated by NDS and neurological function. MXK + rt-PA + WMT could improve the neurological function and plasma fibrinogen content decrease. However, considering the limited quality of the literature included and low level of evidence in the study, more well-designed, high-quality and large-sample research are still needed to increase the level of evidence.

Maixuekang Capsule; acute cerebral infarction; Meta analysis; grading of recommendations assessment, development, and evaluation; adverse reaction

R285.64

A

0253 - 2670(2021)02 - 0483 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.022

2020-07-29

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFC1705001）

李婷婷（1995—），女，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。E-mail: 2388829617@qq.com Tel: 18813097539

高 穎（1963—），女,教授,博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。E-mail: gaoying973@126.com Tel: 13366275973

[責(zé)任編輯 潘明佳]