傅 豪，騰凱旋，謝欣媛，趙 潔，瞿海斌

基于聲發(fā)射技術(shù)的養(yǎng)胃顆粒流化床制粒過(guò)程在線檢測(cè)方法

傅 豪，騰凱旋，謝欣媛，趙 潔，瞿海斌*

浙江大學(xué)藥學(xué)院 藥物信息學(xué)研究所，浙江 杭州 310058

建立一種基于聲發(fā)射技術(shù)的養(yǎng)胃顆粒流化床制粒過(guò)程在線檢測(cè)方法。以10批養(yǎng)胃顆粒流化床制粒過(guò)程為研究對(duì)象，在制粒過(guò)程中在線采集聲發(fā)射信號(hào)并取樣，離線分析顆粒含水量和平均粒徑（50）作為參考值，采用偏最小二乘回歸法建立聲發(fā)射信號(hào)同各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)之間的校正模型。顆粒含水量和50的預(yù)測(cè)決定系數(shù)（p2）分別為 0.859 6、0.834 4，預(yù)測(cè)誤差均方根（RMSEP）分別為0.61%、40.6 μm?；诼暟l(fā)射技術(shù)的分析方法可用于對(duì)養(yǎng)胃顆粒流化床制粒過(guò)程中多指標(biāo)的在線檢測(cè)，為該工藝過(guò)程的實(shí)時(shí)反饋控制提供技術(shù)支持。

聲發(fā)射技術(shù)；流化床制粒；中藥；在線檢測(cè)；偏最小二乘回歸法

流化床制粒（fluid bed granulation）是廣泛應(yīng)用于中藥顆粒劑生產(chǎn)的新型制粒技術(shù)，具備集混合、制粒、干燥等多步工藝為一體的優(yōu)勢(shì)，也被稱(chēng)為“一步制粒”。在流化床制粒過(guò)程中，處于流化狀態(tài)的物料在霧化的黏合劑液滴的作用下聚結(jié)成顆粒，為保持流化狀態(tài)，一般基于人工觀察或取樣分析的顆粒性狀結(jié)果，調(diào)整進(jìn)風(fēng)溫度和風(fēng)量、噴液速率、霧化壓力等多個(gè)工藝參數(shù)，最終使顆粒含水量、粒徑分布等質(zhì)量指標(biāo)達(dá)到預(yù)設(shè)要求。但由于傳統(tǒng)方法存在主觀性強(qiáng)、調(diào)控滯后等問(wèn)題，無(wú)法滿(mǎn)足流化床制粒過(guò)程質(zhì)量控制的要求。近年來(lái)，研究人員開(kāi)發(fā)了基于近紅外光譜、拉曼光譜、微波共振、圖像檢測(cè)等多種過(guò)程分析技術(shù)[1]，用于在線檢測(cè)流化床制粒過(guò)程顆粒含水量、粒徑分布等質(zhì)量指標(biāo)以及判斷制粒終點(diǎn)。但是，應(yīng)用上述過(guò)程分析技術(shù)需要對(duì)設(shè)備進(jìn)行一定程度改造，且難以避免探頭或窗口污染的問(wèn)題。此外，侵入式的采集方法需要探頭直接接觸物料，增加了藥品污染的風(fēng)險(xiǎn)。

聲發(fā)射技術(shù)（acoustic emission technology）作為一種被動(dòng)式聲波檢測(cè)技術(shù)[2]，通過(guò)安裝在容器外壁的加速度傳感器，接收振動(dòng)信號(hào)并將其轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，信號(hào)經(jīng)放大器放大后由采集卡采集，并經(jīng)計(jì)算機(jī)分析完成對(duì)過(guò)程狀態(tài)的檢測(cè)。在流化床制粒過(guò)程中，顆粒同顆粒以及顆粒同內(nèi)壁間的碰撞和摩擦?xí)l(fā)出聲信號(hào)，已有研究表明[3-5]，這些聲信號(hào)包含了與顆粒粒徑、密度、彈性模量等物理性質(zhì)相關(guān)的信息。因此，通過(guò)監(jiān)聽(tīng)生產(chǎn)過(guò)程的聲波信號(hào)并借助合適的信號(hào)分析方法，聲發(fā)射技術(shù)可用于獲取流化床制粒過(guò)程的狀態(tài)信息。聲發(fā)射技術(shù)因其安裝便捷、非侵入、高靈敏、低成本等特點(diǎn)，適用于藥品生產(chǎn)過(guò)程的在線檢測(cè)，已有報(bào)道聲發(fā)射技術(shù)應(yīng)用于含水量[6-9]、粒徑分布[7,10-11]等指標(biāo)的在線檢測(cè)，但尚未用于中藥顆粒劑流化床制粒過(guò)程的在線檢測(cè)。本研究以10批養(yǎng)胃顆粒的流化床制粒過(guò)程為研究對(duì)象，選擇顆粒含水量和粒徑分布2個(gè)質(zhì)量指標(biāo)，采用偏最小二乘回歸（partial least-square regression，PLSR）法建立聲發(fā)射頻譜信號(hào)與上述顆粒物性的定量關(guān)系，以期在線反映制粒過(guò)程狀態(tài)，為中藥顆粒劑流化床制粒過(guò)程的實(shí)時(shí)反饋控制提供支撐。

1 儀器與材料

FLZB-20型多功能流化床，江蘇創(chuàng)志機(jī)電科技發(fā)展股份有限公司；HC103/02水分測(cè)定儀，梅特 勒-托利多儀器（上海）有限公司；Bluewave激光粒度分析儀，美國(guó)麥奇克有限公司；DS5-8B型全信息聲發(fā)射信號(hào)分析儀，北京軟島時(shí)代科技有限公司，配有AE-DS5信號(hào)采集軟件，RS-2A諧振型傳感器（響應(yīng)范圍50～400 kHz，諧振頻率150 kHz），40 dB放大器。

糊精（批號(hào)2019091403）、蔗糖（批號(hào)20190827），嘉興市白浪淀粉制品有限公司；養(yǎng)胃顆粒浸膏，正大青春寶藥業(yè)有限公司，批號(hào)19047、19080。

2 方法

2.1 流化床制粒

將糊精和蔗糖粉作為底粉，充分流化后以頂噴方式噴入浸膏，噴液完成后將顆粒干燥至預(yù)設(shè)含水量，完成制粒工藝。具體工藝應(yīng)企業(yè)要求不予公開(kāi)。噴液開(kāi)始后每6分鐘取樣1次，直至制粒過(guò)程結(jié)束。本研究共進(jìn)行10批養(yǎng)胃顆粒的流化床制粒，前8批用于模型校正，第9、10批用于模型驗(yàn)證。每批采集約27個(gè)樣品，共269個(gè)。

2.2 顆粒物性分析

采用50表征顆粒的粒徑分布，50系指樣品的累計(jì)粒度分布值達(dá)到50%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒度。采用麥奇克Bluewave激光粒度分析儀，使用干法測(cè)量模式對(duì)每個(gè)樣品平行測(cè)量3次后取平均，獲得顆粒的平均粒徑50。采用HC103/02水分測(cè)定儀測(cè)量顆粒的含水量，將約3 g樣品顆粒均勻平鋪于樣品盤(pán)上，設(shè)置干燥溫度為120 ℃，干燥終點(diǎn)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為50 s內(nèi)樣品質(zhì)量變化不大于1 mg。

2.3 聲發(fā)射信號(hào)采集及處理

2.3.1 采集參數(shù)設(shè)置 依據(jù)奈奎斯特采樣定理，采樣頻率應(yīng)大于信號(hào)最大頻率的2倍。由于傳感器響應(yīng)上限為400 kHz，采樣頻率需大于800 kHz。為了采集盡可能多的有效信息，本研究選擇信號(hào)分析儀的最大采樣頻率3 MHz。預(yù)實(shí)驗(yàn)表明不同采集不同時(shí)長(zhǎng)的聲信號(hào)并計(jì)算得頻譜峰型相似，如圖1所示，將不同時(shí)長(zhǎng)的信號(hào)頻譜均分為700段，每段取平均后獲得分段平均頻譜，采用夾角余弦值度量頻譜相似度，結(jié)果表明平均相似度為0.999 6，不同采集時(shí)長(zhǎng)的信號(hào)頻譜峰型近似。本實(shí)驗(yàn)設(shè)置信號(hào)采集時(shí)長(zhǎng)為2 s。噴液開(kāi)始后每分鐘采集1次聲信號(hào)，直至制粒結(jié)束。

2.3.2 信號(hào)處理方法 從復(fù)雜聲信號(hào)中有效提取過(guò)程信息需要借助合適的信號(hào)分析手段，常用的信號(hào)分析方法分為時(shí)域分析[12-13]、頻域分析[10,14]和狀態(tài)空間分析[15-16]3大類(lèi)。本研究采用頻譜分析處理聲信號(hào)，具體方案如下：將2 s的時(shí)域信號(hào)均分為50段，每段時(shí)域信號(hào)作快速傅里葉變換（fast Fourier transform，F(xiàn)FT）后得頻譜，將50張頻譜取平均，得2 s聲信號(hào)的平均頻譜圖，如圖2所示。頻譜頻率范圍50～400 kHz，分辨率25 Hz，每張頻譜包含14 001個(gè)頻率變量。為了降低頻譜噪聲，同時(shí)減少變量個(gè)數(shù)，提高運(yùn)算速度，在頻域上將頻譜均分為段，每段計(jì)算平均值，得到包含個(gè)變量的分段平均頻譜[17]。本研究選擇變量數(shù)為700的分段平均頻譜建立模型，如圖3所示。聲信號(hào)處理在MATLAB 2019b（美國(guó)MathWorks公司）中完成。

2.4 采集位置考察

流化床料倉(cāng)和膨脹室之間采用橡膠氣囊充氣密封，阻斷了聲信號(hào)的傳播，為了考察料倉(cāng)和膨脹室處的信號(hào)差異，在料倉(cāng)上緣和噴槍高度分布固定聲發(fā)射傳感器，同氣流分布板的垂直距離分別為23.5、50 cm。聲發(fā)射信號(hào)采集系統(tǒng)如圖4所示。以1批養(yǎng)胃顆粒流化床制粒過(guò)程為預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)象，每6分鐘采集1次聲信號(hào)，獲得22張不同制粒時(shí)刻的信號(hào)頻譜。對(duì)頻譜作主成分分析（principal component analysis，PCA），觀察得分圖，選擇能夠反映制粒過(guò)程狀態(tài)變化且強(qiáng)度較大的信號(hào)采集位置。

2.5 校正模型建立

選擇各采樣時(shí)刻的聲信號(hào)頻譜以及對(duì)應(yīng)樣品顆粒的質(zhì)量指標(biāo)測(cè)定值構(gòu)建數(shù)據(jù)集。依據(jù)批次將所有樣本劃分為校正集和驗(yàn)證集，選擇批次1～8為校正集，批次9～10為驗(yàn)證集。觀察并選擇包含有效信息的聲信號(hào)頻段建模。對(duì)頻譜數(shù)據(jù)作均值中心化變換后，采用PLSR算法建立聲信號(hào)分段平均頻譜同顆粒各個(gè)質(zhì)量指標(biāo)間的多元校正模型。采用10折交叉驗(yàn)證法決定最佳的主成分?jǐn)?shù)，以校正誤差均方根（RMSEC）、校正決定系數(shù)（c2）和預(yù)測(cè)誤差均方根（RMSEP）、預(yù)測(cè)決定系數(shù)（p2）評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)性能。此外，本研究考察了標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量變換（standard normal variate transformation，SNV）預(yù)處理方法對(duì)模型性能的影響。數(shù)據(jù)分析借助化學(xué)計(jì)量學(xué)分析軟件SIMCA 14.1（瑞典Umetrics公司）完成。

3 結(jié)果與分析

3.1 確定聲發(fā)射信號(hào)采集位置

分別對(duì)料倉(cāng)和膨脹室位置的聲發(fā)射信號(hào)頻譜作PCA，結(jié)果如圖5、6所示。觀察主成分得分圖可知，在制粒過(guò)程中，料倉(cāng)和膨脹室兩處聲信號(hào)均隨制粒過(guò)程存在連續(xù)性變化，包含制粒過(guò)程狀態(tài)信息，但料倉(cāng)處聲信號(hào)強(qiáng)度更大，如圖7所示。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇料倉(cāng)外壁作為最佳信號(hào)采集位置。

圖7 不同采集位置聲信號(hào)時(shí)域波形

3.2 顆粒物性分析結(jié)果及樣本劃分

各批次樣品顆粒的含水量和平均粒徑50分析結(jié)果見(jiàn)表1，各批次制粒過(guò)程中含水量和平均粒徑50的變化趨勢(shì)如圖8所示。

依據(jù)批次劃分樣本，前8批樣品構(gòu)成校正集，第9、10批樣品構(gòu)成驗(yàn)證集，各質(zhì)量指標(biāo)的樣本劃分結(jié)果見(jiàn)表2。校正集樣品的各指標(biāo)范圍均包含驗(yàn)證集，樣本劃分合理。

*樣品丟失

*samples are lost

圖8 制粒過(guò)程中D50和含水量變化趨勢(shì)

3.3 聲發(fā)射信號(hào)分析及建模頻段選擇

以批次10為例，制粒過(guò)程的聲信號(hào)頻譜如圖9所示，其中200～400 kHz頻段頻譜見(jiàn)圖10。觀察頻譜可知，50～320 kHz頻段存在信號(hào)峰，且振幅隨制粒過(guò)程變化，提示可能包含同顆粒物性相關(guān)的有效信息，而320～400 kHz頻段無(wú)明顯信號(hào)峰，表明原始信號(hào)中未包含該頻段信息。因此，本研究建模所用的聲信號(hào)頻段選取50～320 kHz。

3.4 定量模型建立

依據(jù)“2.5”項(xiàng)的建模方法建立聲信號(hào)分段平均頻譜同顆粒含水量和平均粒徑50的定量分析模型。不同預(yù)處理下的模型性能見(jiàn)表3，含水量最優(yōu)模型的p2和RMSEP分別為0.859 6和0.61%，50最優(yōu)模型的p2和RMSEP分別為0.834 4和40.6 μm，模型預(yù)測(cè)性能較好。

圖9 流化床制粒過(guò)程聲信號(hào)頻譜 (50～400 kHz)

圖10 流化床制粒過(guò)程聲信號(hào)頻譜(200～400 kHz)

驗(yàn)證集中各樣本質(zhì)量指標(biāo)的預(yù)測(cè)值與參考值見(jiàn)表4。結(jié)合圖11可知，在極值附近驗(yàn)證集測(cè)量值與參考值線性相關(guān)性較差，觀察圖8中各質(zhì)量指標(biāo)的變化趨勢(shì)可知，極值附近樣本數(shù)較少，導(dǎo)致校正集樣本分布不均，影響模型預(yù)測(cè)性能。

為了模擬在線檢測(cè)過(guò)程，將批次9、10采集的共302張頻譜輸入定量模型，獲得制粒各個(gè)時(shí)刻的顆粒含水量和平均粒徑50預(yù)測(cè)值，如圖12所示。結(jié)果表明，該方法能夠反映制粒過(guò)程中顆粒含水量和平均粒徑的變化趨勢(shì)，但模型預(yù)測(cè)性能有待進(jìn)一步提升。

除了校正集樣本代表性不足，信號(hào)的采集和分析對(duì)模型預(yù)測(cè)性能存在較大影響。首先，采集信號(hào)是初始聲發(fā)射信號(hào)同傳遞函數(shù)的乘積[2]。在流化床制粒批生產(chǎn)的過(guò)程中，位于料倉(cāng)的傳感器需反復(fù)拆裝，難以保證傳感器耦合狀態(tài)的批次間一致性，導(dǎo)致傳遞函數(shù)改變，信號(hào)過(guò)度失真。其次，對(duì)頻譜作分段平均處理時(shí)，分段數(shù)的選擇至關(guān)重要，段數(shù)過(guò)少會(huì)丟失有效信息，段數(shù)過(guò)多則信噪比較低。后續(xù)實(shí)驗(yàn)需考察并選擇最優(yōu)分段數(shù)。

RV、PV、AE、RE分布表示參考值、預(yù)測(cè)值、絕對(duì)誤差和相對(duì)誤差

RV, PV, AE and RE represent reference value, predicted value, absolute error and relative error respectively

圖12 批次9、10各時(shí)刻質(zhì)量指標(biāo)預(yù)測(cè)值

4 討論

本研究建立了基于聲發(fā)射技術(shù)的養(yǎng)胃顆粒流化床制粒過(guò)程中顆粒含水量和平均粒徑的在線檢測(cè)方法。結(jié)果表明，該方法可從聲發(fā)射信號(hào)中提取同中藥顆粒劑質(zhì)量指標(biāo)相關(guān)的有效信息，能夠幫助生產(chǎn)人員及時(shí)掌握顆粒流化狀態(tài)，確保制粒過(guò)程正常進(jìn)行。后續(xù)研究可從樣本集構(gòu)建、信號(hào)采集、信號(hào)處理、建模算法等多方面進(jìn)一步優(yōu)化模型預(yù)測(cè)性能。

相較于目前已在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用的近紅外光譜技術(shù)，聲發(fā)射技術(shù)的主要優(yōu)勢(shì)在于傳感器安裝便捷，無(wú)需對(duì)設(shè)備進(jìn)行改造，工業(yè)適用性更強(qiáng)。但其不足之處在于聲發(fā)射信號(hào)僅同物料物性密切相關(guān)，難以反映物料化學(xué)性質(zhì)的改變。此外，被動(dòng)式的檢測(cè)方法導(dǎo)致聲發(fā)射信號(hào)組成復(fù)雜，對(duì)信號(hào)分析方法提出了較高的要求。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Burggraeve A, Monteyne T, Vervaet C,. Process analytical tools for monitoring, understanding, and control of pharmaceutical fluidized bed granulation: A review [J]., 2013, 83(1): 2-15.

[2] 任聰靜, 陳敏, 曹翌佳, 等. 聲發(fā)射技術(shù)在化工過(guò)程中的應(yīng)用 [J]. 化工進(jìn)展, 2011, 30(5): 918-929.

[3] 侯琳熙, 王靖岱, 陽(yáng)永榮, 等. 氣固流化床中聲發(fā)生機(jī)理及在工業(yè)裝置中的應(yīng)用 [J]. 化工學(xué)報(bào), 2005, 56(8): 1474-1478.

[4] Nordon A, Carella Y, Gachagan A,. Factors affecting broadband acoustic emission measurements of a heterogeneous reaction [J]., 2006, 131(2): 323-330.

[5] Jiang X J, Wang J D, Jiang B B,. Study of the power spectrum of acoustic emission (AE) by accelerometers in fluidized beds [J]., 2007, 46(21): 6904-6909.

[6] Briens L, Bojarra M. Monitoring fluidized bed drying of pharmaceutical granules [J]., 2010, 11(4): 1612-1618.

[7] Leskinen J T T, Okkonen M A H, Toiviainen M M,. Labscale fluidized bed granulator instrumented with non-invasive process monitoring devices [J]., 2010, 164(2/3): 268-274.

[8] Vervloet D, Nijenhuis J, van Ommen J R. Monitoring a lab-scale fluidized bed dryer: A comparison between pressure transducers, passive acoustic emissions and vibration measurements [J]., 2010, 197(1/2): 36-48.

[9] Aoki H, Hattori Y, Otsuka M. Real-time monitoring of the drying of extruded granules in a fluid-bed dryer using audible acoustic emission chemometrics [J]., 2014, 4(92): 50558-50565.

[10] Matero S, Poutiainen S, Leskinen J,. Estimation of granule size distribution for batch fluidized bed granulation process using acoustic emission and N-way PLS [J]., 2010, 24(7/8): 464-471.

[11] Poutiainen S, Matero S, H?m?l?inen T,. Predicting granule size distribution of a fluidized bed spray granulation process by regime based PLS modeling of acoustic emission data [J]., 2012, 228: 149-157.

[12] Wang J D, Ren C J, Yang Y R. Characterization of flow regime transition and particle motion using acoustic emission measurement in a gas-solid fluidized bed [J]., 2009, 56(5): 1173-1183.

[13] Carter A, Briens L. Inline acoustic monitoring to determine fluidized bed performance during pharmaceutical coating [J]., 2018, 549(1/2): 293-298.

[14] Zhu K P, Wong Y S, Hong G S. Wavelet analysis of sensor signals for tool condition monitoring: A review and some new results [J]., 2009, 49(7/8): 537-553.

[15] Johnsson F, Zijerveld R C, Schouten J C,. Characterization of fluidization regimes by time-series analysis of pressure fluctuations [J]., 2000, 26(4): 663-715.

[16] van Ommen J R, Sasic S, van der Schaaf J,. Time-series analysis of pressure fluctuations in gas-solid fluidized beds - A review [J]., 2011, 37(5): 403-428.

[17] Matero S, Poutiainen S, Leskinen J,. The feasibility of using acoustic emissions for monitoring of fluidized bed granulation [J]., 2009, 97(1): 75-81.

An on-line detection method for fluid bed granulation process of Yangwei Granules based on acoustic emission technology

FU Hao, TENG Kai-xuan, XIE Xin-yuan, ZHAO Jie, QU Hai-bin

Pharmaceutical Informatics Institute, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China

To establish an on-line detection method for fluid bed granulation process of Yangwei Granules (養(yǎng)胃顆粒) based on acoustic emission technology.Fluid bed granulation processes of 10 batches of Yangwei Granules were operated for study. Acoustic emission signals and samples were collected on-line during granulation processes and reference values of moisture and mean granule size (50) were obtained off-line. Partial least-square regression (PLSR) method was used to establish calibration models between acoustic emission signals and indicators.The coefficient of determination (p2) for moisture and50of validation set were 0.859 6, 0.834 4 and root mean square error of prediction (RMSEP) were 0.61%, 40.6 μm, respectively.The method using acoustic emission technology can be applied for on-line monitoring of quality indicators in fluid bed granulation process for Yangwei Granules, which provides technical support for the real-time feedback control of this process.

acoustic emission technology; fluid bed granulation; traditional Chinese medicine; on-line detection; partial least-square regression

R283.6

A

0253 - 2670(2021)02 - 0396 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.012

2020-09-03

國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”（2018ZX09201011-002）

傅 豪（1997—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)橹扑庍^(guò)程分析技術(shù)。Tel: 13758192055 E-mail: 21919015@zju.edu.cn

瞿海斌，博士生導(dǎo)師，從事中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制研究。Tel: (0571)88208428 E-mail: quhb@zju.edu.cn

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]