陳康 陳升浩 李克乾 李磊 易劍華

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院(湖北省隨州市中心醫(yī)院)骨科, 湖北 隨州 441300

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GCs)由于其抗炎癥和免疫抑制作用，在臨床實(shí)踐中得到了廣泛的應(yīng)用。據(jù)估計(jì)[1],有0.5%～0.9%的人使用過GCs，但GCs的使用有許多副作用。長期服用GCs是骨丟失的危險(xiǎn)因素，是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松最常見的原因[2-3]。GCs所致骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制是多因素的。在長期GCs使用者中，骨丟失的主要機(jī)制是由于成骨細(xì)胞介導(dǎo)的成骨受損和骨形成減少，特別是在早期階段；GCs也刺激破骨細(xì)胞的形成和增強(qiáng)其活性,導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)，最終出現(xiàn)骨量丟失[4-5]。骨丟失不是線性的,在治療早期表現(xiàn)的更為明顯，然后隨著時(shí)間的推移而減緩?？傊L期使用GCs出現(xiàn)骨丟失是一個(gè)眾所周知的問題，但對(duì)短期大劑量使用GCs對(duì)骨骼的影響卻知之甚少。本研究選擇需要進(jìn)行大劑量GCs(>1.5 g/d)靜脈注射治療的Graves眼病患者(沒有伴發(fā)的骨骼疾病)，并前瞻性地收集了相關(guān)資料，檢測和分析患者血清骨代謝指標(biāo)、骨密度(bone mineral density,BMD)和骨小梁指數(shù)(trabecular bone scores,TBS)的改變,以評(píng)估這種特定GCs治療方案對(duì)骨健康的影響。

1 材料和方法

1.1 研究方案

本研究納入2017年1月至2018年4月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院進(jìn)行診治的依照EUGOGO標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為重度活動(dòng)期Graves眼病的33例患者(女性19例，男性14例，年齡40～60歲，中位年齡49歲)。中位體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)為24.5 kg/m2(19.1～37 kg/m2)。所有患者在開始靜脈GCs治療后均恢復(fù)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：患有甲減、維生素D降低、影響骨骼的急慢性疾?。磺?個(gè)月接受過已知影響骨代謝的藥物治療；吸煙者(超過10支/d)、酗酒者、孕婦、處于更年期(過去5年內(nèi))；患有骨質(zhì)疏松性骨折或有此家族病史。

1.2 方法

甲基強(qiáng)的松(輝瑞公司生產(chǎn)，40 mg/支)推薦劑量為0.5 g/周，連續(xù)6周，以后每周0.25 g，連續(xù)6周(累積劑量4.5 g)。分別于治療前、治療后1周、開始GC治療后第1、3、6、12個(gè)月采血進(jìn)行骨代謝指標(biāo)分析。所有病例均在07：30～10：00采集樣本。采用化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法分析血清I型膠原羧端端肽(CTX)、氨基端I型膠原前肽(P1NP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、甲狀旁腺素(PTH)和25羥維生素D (VD)的水平；參考變異系數(shù)(CV)：BALP為4%～6%、CTX為2%～7%、P1NP為2%～4%、PTH為3%～6%、VD為4%～7%；檢測的試劑盒均由德國羅氏公司提供。使用Hologic QDR2000型骨密度儀在基線、6個(gè)月和12個(gè)月后進(jìn)行腰椎(L1～4)和髖部骨密度(BMD)及腰椎骨小梁分?jǐn)?shù)(TBS)檢測。數(shù)據(jù)記錄為骨密度(g/cm2)和T值。對(duì)于所有受試者，TBS和BMD都是使用快速陣列成像模式獲得的，因?yàn)槌绦驁?zhí)行得更快，涉及的輻射劑量更低，同時(shí)確保了與陣列模式相同的性能[7]。TBS按照制造商推薦的標(biāo)準(zhǔn)分析程序進(jìn)行：使用Insight軟件(版本1.8.0.0)根據(jù)DXA腰椎圖像進(jìn)行計(jì)算。所有的測量均由同一個(gè)操作員進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有檢測的結(jié)果均使用中位數(shù)表示；GCs治療過程中指標(biāo)的變化使用Friedman或Wilcoxon試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。在所有試驗(yàn)中，P<0.05表示比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有均數(shù)均使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

研究人群的基線臨床和密度特征見表1。

表1 研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床數(shù)據(jù)和基線密度測量結(jié)果

在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，腰椎、全髖或股骨頸骨密度及腰椎TBS沒有變化(表2)。

治療期間未發(fā)現(xiàn)VD有顯著改變(表3)。CTX水平在開始治療后1個(gè)月(第三次劑量為0.5 g甲基強(qiáng)的松后)顯著下降，基線和1個(gè)月時(shí)的中位數(shù)分別為197.5 pg/mL和85.9 pg/mL，這意味著CTX比基線降低49.31%(P=0.019 5)。通過后續(xù)檢測，3個(gè)月時(shí)CTX恢復(fù)到基線水平 (中位數(shù)為181.2 pg/mL，比前一次測量上升了95.84%，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.160)。然后CTX在12個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值，雖然沒有達(dá)到顯著水平，但仍高于基線水平(12個(gè)月時(shí)的中值為233.7 pg/mL，較基線水平上升了22.15%，P=0.278)。

在整個(gè)研究期間，其他骨代謝標(biāo)志物的變化趨勢被繪制出來，但沒有出現(xiàn)明顯的變化(圖1)。P1NP與基線水平(至治療后12個(gè)月)相比略有下降(P<0.05)，且在12個(gè)月時(shí)最為明顯(基線時(shí)為81.4 μg/L，12個(gè)月時(shí)為52.9 μg/L)，下降22.12%。

在整個(gè)研究過程中，PTH基本沒有改變，盡管研究結(jié)束時(shí)其水平高于基線水平(基線為18.6 ng/L，12個(gè)月時(shí)為26.4 ng/L，上升了33.25%)。BALP也基本保持不變，僅在開始治療后略有下降，12個(gè)月時(shí)的終值略高于基線(中位數(shù)為13.47%)。

圖1 GCs給藥對(duì)骨代謝生化參數(shù)的影響Fig.1 The effect of GCs administration on the biochemical parameters of bone metabolism注：在基線、1周和治療開始后第1、3、6、12個(gè)月，測量VD、BALP、PTH、PINP和CTX水平。紅色虛線表示使用甲基強(qiáng)的松劑量第6周，黑色虛線表示停藥第12周。

表2 研究人群的基線、6個(gè)月和12個(gè)月的骨密度測定結(jié)果

表3 研究人群的生化結(jié)果、中位數(shù)

3 討論

骨重建分為兩個(gè)階段：骨吸收和骨形成。簡單地說，在一個(gè)持續(xù)4～6周的階段，破骨細(xì)胞去除骨組織，形成骨吸收空洞，骨分解產(chǎn)物釋放到血液中。隨后就是骨形成階段，在這個(gè)階段，成骨細(xì)胞用新骨填充這些空洞(釋放骨形成標(biāo)志)，然后新生骨組織進(jìn)行礦化。骨形成的整個(gè)過程總共需要4～5個(gè)月[8]。CTX和P1NP分別被認(rèn)為是骨吸收和骨形成的參考指標(biāo)[9]。CTX是Ⅰ型膠原降解的產(chǎn)物，對(duì)骨具有特異性。P1NP是Ⅰ型前膠原裂解后產(chǎn)生的衍生物，主要來源于骨[8]。已知糖皮質(zhì)激素治療可抑制骨形成，在本研究中，這反映在P1NP水平的快速降低，即使在GCs停藥后仍保持低于基礎(chǔ)水平。本研究未發(fā)現(xiàn)VD改變顯著，表明短期大劑量使用GCs對(duì)血清VD影響不明顯。

GCs對(duì)骨吸收的影響尚不明確[10]。在之前的研究中，CTX在每天服用60 mg潑尼松1周后下降，但即使是較低劑量(潑尼松每天10 mg，超過1周)也會(huì)使CTX水平降低10%[11]。Ton等[10]在對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，每天服用5 mg潑尼松，持續(xù)6周，在開始治療4周后發(fā)現(xiàn)CTX顯著降低。本次研究結(jié)果證實(shí)了上述研究中關(guān)于低劑量GCs對(duì)骨骼的短期影響結(jié)果[10]，在治療4周后觀察到CTX水平顯著降低。即使繼續(xù)治療，CTX在3個(gè)月后也恢復(fù)到基線水平。這可以反映出骨骼適應(yīng)潑尼松劑量的變化(6周后，從0.5～0.25 g/周或從0.25 g/周變?yōu)闊o)。中位值在12個(gè)月時(shí)(上升22.15%)高于基線，表明轉(zhuǎn)換率略高，這與長期GCs治療停藥后GCs對(duì)骨的影響可逆性的證據(jù)相一致[12]。

本研究觀察到患者BALP水平在整個(gè)研究期間保持不變，證實(shí)了之前的報(bào)告[13]。其原因可能在于GCs對(duì)骨骼的作用機(jī)制，或者可能是BALP基因不直接受GCs影響[14]。至于GCs對(duì)BMD水平的影響，本研究中的受試者在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的BMD與其基線水平?jīng)]有差異。同樣，此次數(shù)據(jù)與Dovio等[13]先前報(bào)告的一致，他們發(fā)現(xiàn)在10 d內(nèi)給予15 mg/kg甲基強(qiáng)的松治療多發(fā)性硬化患者后6個(gè)月內(nèi)其BMD沒有變化。本研究觀察了更長時(shí)間內(nèi)藥物停用是否會(huì)產(chǎn)生任何影響。因此也檢查了12個(gè)月的BMD，結(jié)果顯示和基線及6個(gè)月時(shí)仍然沒有顯著差異。同時(shí)本研究還觀察了短期高劑量GCs是否會(huì)影響骨微結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示患者在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)其TBS沒有變化，表明用于臨床的短期大劑量GCs治療方案不會(huì)對(duì)骨礦物質(zhì)含量或骨微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生負(fù)面影響。

當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性。首先，盡管短期大劑量使用GCs未發(fā)現(xiàn)會(huì)對(duì)骨骼健康產(chǎn)生顯著的影響，但是本研究納入的樣本包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的女性以及男性，且年齡范圍較廣，因此很難保證本研究結(jié)果的推廣應(yīng)用；其次樣本量較少且為同一家醫(yī)院研究所得結(jié)果，很難保證適合所有人種和不同年齡段的患者?？傊?，短期高劑量GCs治療僅顯示出對(duì)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的短暫影響，并沒有引起B(yǎng)MD或TBS的任何顯著降低。由于樣本量不足，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)此次研究結(jié)果。