陳洪嬌 袁偉 卞陽(yáng)陽(yáng)

1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急危重癥醫(yī)學(xué)部，海南 ?？?570102 2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷中心，海南 海口 570102

骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的骨骼疾病之一，由于骨強(qiáng)度和骨密度(bone mineral density，BMD)降低，低創(chuàng)傷下即可出現(xiàn)骨折[1]。骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的增長(zhǎng)歸因于老年人口的增加。因此，骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折已成為全球性的健康問(wèn)題。BMD是目前診斷骨質(zhì)疏松癥的參考標(biāo)準(zhǔn)，BMD主要取決于兒童時(shí)期達(dá)到的峰值骨量，更年期期間骨質(zhì)流失率以及絕經(jīng)后女性的衰老[2]。已知神經(jīng)肽Y(NPY)可以調(diào)節(jié)各種生理過(guò)程，例如食欲、能量存儲(chǔ)和疼痛[3]。最近的研究表明，NPY在骨髓中具有新的作用[4]。值得注意的是，神經(jīng)肽Y通過(guò)調(diào)節(jié)造血干/祖細(xì)胞維持因子來(lái)誘導(dǎo)造血干/祖細(xì)胞動(dòng)員，從而通過(guò)減少破骨細(xì)胞沉積而改善卵巢切除小鼠的骨丟失[4]。根據(jù)上述研究，盡管神經(jīng)肽Y可能在骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮作用，但這一問(wèn)題在絕經(jīng)后婦女中尚未得到準(zhǔn)確闡明。本研究的目的是評(píng)估血清神經(jīng)肽Y水平與絕經(jīng)后婦女骨密度的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

本研究得到了我院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者獲得書(shū)面知情同意書(shū)。2016年4月至2017年7月期間入住我院的絕經(jīng)后婦女作為研究對(duì)象。絕經(jīng)后狀態(tài)定義為12個(gè)月內(nèi)沒(méi)有月經(jīng)，且FSH水平>30 U/mL。研究參與者均未接受任何類型的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，激素替代療法或類固醇藥物治療?；加锌赡苡绊懷逍奂に厮降募膊?例如糖尿病、甲狀腺疾病、腎上腺皮質(zhì)功能不全、性腺機(jī)能減退、垂體腺瘤)或骨代謝(例如代謝性骨病、佩吉特病、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良、風(fēng)濕性疾病和惡性腫瘤，當(dāng)前吸煙、酗酒者)被排除在研究之外。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)

收集所有患者患病歷史和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(年齡、更年期、身高、體重和體重指數(shù))；他們還接受了門診診所的體檢。通過(guò)將體重除以其身高平方來(lái)獲得體重指數(shù)(BMI)。在8～12小時(shí)過(guò)夜禁食后收集血樣，并且血清鈣(根據(jù)血清白蛋白水平校正)、磷、白蛋白、甲狀旁腺激素(PTH)、促甲狀腺激素(TSH)、維生素D和神經(jīng)肽Y濃度也被測(cè)量。使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)試劑盒(Human NPY，CUSABIO，USA)評(píng)估神經(jīng)肽Y的血清濃度，其內(nèi)部測(cè)定CV分別為6.5%和7.7%。使用雙X射線能量吸收測(cè)定法(DEXA)(Hologic QDR2000版本5.4；g/cm2)在右股骨和腰椎(L1-L4)中測(cè)量BMD。將參與者的BMD值分為3組：正常(T評(píng)分>-1.0)(n=66)，骨量減少(T評(píng)分為-1.0～-2.5)(n=63)和骨質(zhì)疏松癥(T分?jǐn)?shù)為-2.5或更低) (n=63)。按照神經(jīng)肽Y濃度分為高濃度(<200 ng/L)、中等濃度(200～250 ng/L)及低濃度(>200 ng/L)3組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過(guò)用于Windows的社會(huì)科學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包19.0(SPSS Inc.，Chicago，IL)分析數(shù)據(jù)。參數(shù)測(cè)試應(yīng)用于顯示正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，非參數(shù)測(cè)試應(yīng)用于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。Pearson的r用于計(jì)算相關(guān)系數(shù)。數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±SD或中位數(shù)(四分位數(shù)間距)，視情況而定。P<0.05或更低概率相關(guān)的差異表示在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有差異。

2 結(jié)果

2.1 受試者一般臨床資料

共有192名絕經(jīng)后婦女符合該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。在192例患者中，平均年齡為(57.8±8.9)歲(45～85歲)；平均絕經(jīng)年齡為(45.4±5.4)歲(40～66歲；國(guó)內(nèi)平均絕經(jīng)年齡為46歲)；平均BMI為(29.2±4.9) kg/m2(19～42.2 kg/m2)。平均NPY為(244.4±32.5) ng/L；腰椎的平均BMD值為(0.84±0.13) g/cm2，股骨頸的BMD值為(0.73±0.11) g/cm2。根據(jù)測(cè)量的BMD值的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果見(jiàn)表1。關(guān)于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，例如絕經(jīng)年齡、TSH、鈣、磷、白蛋白、TSH和25-羥基維生素D水平無(wú)顯著差異。但是組間年齡、血清NPY和 PTH水平和BMI有顯著差異(P<0.05)。

表1 根據(jù)骨密度分組的人口統(tǒng)計(jì)參數(shù)和生化實(shí)驗(yàn)室結(jié)果Table 1 Demographic parameters and biochemical laboratory results in the groups according to bone mineral density values

2.2 根據(jù)NPY水平分組參數(shù)變化

根據(jù)NPY水平分類的BMI和測(cè)量的BMD值見(jiàn)表2。三組的BMI、年齡、腰椎、股骨總數(shù)、股骨頸、轉(zhuǎn)子間、內(nèi)轉(zhuǎn)子間和Ward’s三角的BMD值均發(fā)現(xiàn)顯著差異(P<0.05)。

表2 根據(jù)NPY水平分組中的體重指數(shù)和骨密度比較Table 2 Comparison of body mass index and bone mineral density values among groups categorized according to NPY levels

2.3 NPY和其他參數(shù)的相關(guān)性

校正年齡、BMI后，相關(guān)性分析顯示血清NPY水平與患者年齡、BMI呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(P<0.05)，與不同部位的BMD值之間均有顯著負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 NPY水平與年齡、體重指數(shù)和骨密度值之間的相關(guān)性

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種普遍性的骨骼疾病，其特征是骨骼強(qiáng)度受損和骨脆性增加；隨著全球人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定，骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是身體任何部位的T評(píng)分低于2.5標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。目前，有研究報(bào)道全世界約有2億人患有骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率已在所有常見(jiàn)疾病中躍升至第7位，患病率高達(dá)58%[5]。隨著中國(guó)人口的老齡化[5]，并且由于年齡是骨質(zhì)疏松癥的主要危險(xiǎn)因素之一[6]，因此骨質(zhì)疏松癥對(duì)公共健康的威脅在中國(guó)變得越來(lái)越重要[6]。研究表明，性別、年齡、體重減輕和體重指數(shù)降低與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)[7]。骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥是骨折。與骨密度正常的女性相比，骨質(zhì)疏松的女性骨折率增加了4.03倍[7]，此外，老年人的骨質(zhì)疏松性骨折與死亡率增加。因此早期識(shí)別早期治療對(duì)這類疾病至關(guān)重要。

神經(jīng)肽Y(NPY)是NPY家族的成員，包括肽YY和胰多肽，被發(fā)現(xiàn)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的食欲反應(yīng)[3]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，外周組織來(lái)源的NPY信號(hào)成分對(duì)各種組織的代謝和重塑活動(dòng)有貢獻(xiàn)[8]。在體外，觀察到在BMP2存在的情況下，NPY受體干擾可以增加C2C12成肌細(xì)胞培養(yǎng)的成骨活性[9]。Y1受體信號(hào)阻斷促進(jìn)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨譜系承諾和礦化能力[10]。除了骨骼新陳代謝和重塑，NPY信號(hào)成分還調(diào)節(jié)能量消耗、脂肪生成和脂肪組織形成。外源性NPY可促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞的造脂反應(yīng)[8]，并抑制胰島素對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞葡萄糖摻入的促進(jìn)作用；觀察到NPY受體激活可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞培養(yǎng)中的脂質(zhì)積累[11]。然而，NPY對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度的作用仍不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者的NPY水平明顯高于正常骨密度及骨量較少組；進(jìn)一步按照NPY水平分組發(fā)現(xiàn)NPY水平較高的水平其骨密度卻更低；相關(guān)因素分析表明血清NPY水平與不同部位的BMD值之間均有顯著負(fù)相關(guān)性。本研究的結(jié)果和動(dòng)物模型觀察到相似的結(jié)果。NPY水平與骨密度負(fù)相關(guān)性可能與其作用機(jī)制相關(guān)。在骨骼動(dòng)態(tài)平衡方面，14～16周齡的NPY基因敲除小鼠表現(xiàn)出高的股骨骨密度和豐富的腰椎骨體積；長(zhǎng)期的身體束縛會(huì)降低NPY缺陷小鼠的骨骼增強(qiáng)效應(yīng)；而NPY受體Y1的缺失增加了小鼠的骨獲取和骨小梁厚度[8]。在閉合性骨折模型中，缺乏NPY受體Y1的小鼠的愈傷組織形成率低，患脛骨的愈合延遲[12]。重組NPY治療可增加人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化[13]。這些動(dòng)物研究表明體內(nèi)NPY水平會(huì)損傷骨修復(fù)和降低骨量，而NPY降低會(huì)增加骨量和改善骨修復(fù)療效。

當(dāng)然本研究存在一些局限性。本研究的患者人數(shù)相對(duì)較少，年齡較大，且該研究是一項(xiàng)橫斷面研究。為了確定NPY水平與BMD的關(guān)聯(lián)，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究。研究發(fā)現(xiàn)NPY水平與年齡之間有顯著關(guān)聯(lián)。然而，這些之間的機(jī)制仍不清楚，需要有大量患者的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)充分解決這個(gè)問(wèn)題。此外，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定NPY水平對(duì)老年或者其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的影響。

總之，NPY水平升高與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度的降低和年齡和BMI增加等有關(guān)。