李璟 楊丹 姚衢 童夢霞 高琳 黃琦 張晗 王茜 章瑩 張琳 袁曉英 廖鑫*

1.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內分泌科，貴州 遵義 563099 2.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，貴州 遵義 563099

隨著2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率日益攀升，長期的高血糖影響下很容易導致慢性并發(fā)癥的發(fā)生，其中糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是較為常見的T2DM慢性并發(fā)癥之一。研究表明[1]，糖尿病慢性并發(fā)癥會引發(fā)機體微血管損傷，導致全身微循環(huán)出現(xiàn)障礙，加速微血栓的形成，引發(fā)骨骼內供血異常，從而影響機體的正常骨代謝。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者出現(xiàn)骨質疏松并發(fā)癥和糖尿病腎病及視網(wǎng)膜病變間表現(xiàn)出密切關聯(lián)，此時的T2DM患者也具有更高的骨折風險率[2-3]。但是，關于糖尿病周圍神經(jīng)病變與骨代謝之間是否存在聯(lián)系卻鮮見文獻報道。因此，本研究將通過對T2DM是否合并周圍神經(jīng)病變患者骨代謝指標β-異構-C端肽(βheterogeneous C-terminal peptide，β-CTX)、I 型原膠原N端前肽(type I procollagen -N-terminal propeptide，PINP)及腰椎L2-L4、股骨頸Neck、Troch、Ward’s三角處的骨密度(bone mineral density，BMD)進行分析，探討糖尿病周圍神經(jīng)病變與骨量變化之間的關系及可能影響骨代謝的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2017年10月至2018年8月內分泌科住院的T2DM患者189例，均符合世界衛(wèi)生組織1999年糖尿病診斷標準。根據(jù)是否合并周圍神經(jīng)病變分為：非周圍神經(jīng)病變組(NDPN組)92例，其中男40例，女52例，年齡(64.15±10.17)歲，病程(8.5±7.4)年；周圍神經(jīng)病變組(DPN組)97例，其中男43例，女54例，年齡(63.38±11.28)歲，病程(7.15±6.2)年。DPN診斷依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》(2017版)的DPN診斷標準：①確診2型糖尿??；②確診時出現(xiàn)神經(jīng)病變；③臨床癥狀和體征與DPN的各組間年齡、性別、病程均無統(tǒng)計學差異，診斷DPN依據(jù)表現(xiàn)相符；④有臨床癥狀者，同時檢查發(fā)現(xiàn)踝反射、針刺痛覺、震動覺等任一項異常；無癥狀情況下同步存在兩項異常，則可確診。

納入標準：(1)患者存在T2DM病史；(2)絕經(jīng)后女性，年齡>50的男性。

排除標準：(1)其他類型糖尿病患者；(2)糖尿病急性并發(fā)癥、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、肝腎功能不全、惡性腫瘤病史；(3)合并甲狀腺功能異常、甲狀旁腺疾病、庫欣綜合征、代謝性骨病等內分泌疾?。?4)其他疾病引起的神經(jīng)病變，如神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、腦梗死、Guillian-Barre綜合征、副癌綜合征等；(5)嚴重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等；(6)伴有骨折史、處于急性應激狀態(tài)或下肢遠端非對稱性神經(jīng)病變患者；(7)服用影響骨代謝的藥物史以及酒精等引起的周圍神經(jīng)損害病者。在研究前詳細告知相關情況獲得患者知情同意，相關研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

入院后記錄各組的一般基線資料：年齡、性別、病理資料；次日清晨測量身高、體重相關參數(shù)，基于公式計算出體質量指數(shù)(BMI)，BMI=體重(kg)/身高(m2)。所有受試者于第2日禁食12 h后，空腹抽取肘靜脈血5 mL。采用己糖激酶法檢測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)；電化學發(fā)光法法測量C肽(C-peptide，C-P)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)Ins)，計算胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖值(FPG)×空腹胰島素值(FIns)/22.5；AU5400全自動生化分析儀檢測包括甘油三脂(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血鈣(blood calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)；高壓液相法測定糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc，HbA1c)；酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測β-CTX、PINP水平；雙能 X 線骨密度儀檢測股骨近端(Neck、Troch、Ward’s三角)及正位腰椎 (L2-L4)BMD。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 各組間一般資料及生化指標比較

DPN組和NDPN組比較，年齡、病程、BMI、C肽、Ca、TC、LDL-C差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；DPN組FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR、TG高于NDPN組，而P、HDL-C低于NDPN組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料及生化指標比較

2.2 各組間骨代謝指標β-CTX、PINP及BMD比較

與NDPN組比較，DPN組β-CTX、PINP水平降低，腰椎L2-L4、股骨頸Neck、Troch處BMD降低(P<0.05)，而兩組間Ward’s三角的BMD差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 DPN組骨代謝指標β-CTX、PINP與其他指標相關性分析

Pearson相關性分析顯示，β-CTX、PINP兩者之間互呈顯著正相關(P<0.05)；其中，PINP與HDL-C、P呈正相關，與HbAc1、股骨頸Neck呈負相關(P<0.05)；而β-CTX與其他指標之間相關性差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

中老年人由于年齡增長、性激素降低等因素，是骨質疏松、骨折的高發(fā)人群。目前不少研究表明，T2DM患者骨質疏松及脆性骨折的發(fā)生概率較正常人群明顯增高，尤其微血管出現(xiàn)損傷時，發(fā)生率將繼續(xù)上漲[4]。有學者提出，DPN可能是非創(chuàng)傷性骨折的危險因素[5]。但目前對于DPN與骨代謝間是否存在關聯(lián)卻鮮見文獻報道。DPN是糖尿病主要的并發(fā)癥，在T2DM患者中發(fā)病率高達50%以上。其早期臨床表現(xiàn)不典型且缺乏特異性，但隨著病程的延長，可引發(fā)機體周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺及運動功能障礙，嚴重影響患者的生活。其發(fā)病機制復雜，目前認為它可能與高血糖、胰島素抵抗、氧化應激、線粒體功能障礙、多元醇途徑的活化、晚期糖基化終產(chǎn)物累積和炎性反應標志物升高存在緊密聯(lián)系[6]。其中，長期血糖控制不佳所導致的高血糖和胰島素抵抗被認為是周圍神經(jīng)病變發(fā)生的關鍵因素[7]。在DPN中，以高血糖為基礎的多因素相互作用下，神經(jīng)外膜血管出現(xiàn)靜脈擴張、動靜脈分流等類型的異常并伴有毛細血管基底膜增厚，血管內皮細胞增殖肥大，糖蛋白沉積、管壁增厚及管腔狹窄等病變致使神經(jīng)的血流動力學發(fā)生異常從而導致微循環(huán)功能障礙[8]。

表2 各組骨代謝指標及骨密度比較Table 2 Comparison of bone metabolic markers and bone mineral destiny between the two groups

表3 骨代謝指標β-CTX、PINP與其他指標間相關性分析

微循環(huán)功能障礙是T2DM患者出現(xiàn)慢性并發(fā)癥的主要病理原因之一，它能引起骨骼內微血管分布發(fā)生改變，導致骨骼內供血不足，從而引起骨代謝的異常，骨密度的變化及骨質量的降低。同時，骨組織上神經(jīng)營養(yǎng)發(fā)生紊亂，進一步影響骨轉換及骨量的流失。骨骼作為一種內分泌器官，可通過調節(jié)骨細胞分泌“骨性激素”來參與糖脂代謝和胰島素抵抗[9]。既往研究表明，成骨細胞能通過分泌骨鈣素來刺激胰島β細胞增殖，促進胰島素分泌，從而調節(jié)脂肪細胞分泌脂聯(lián)素來參與糖脂代謝[10]?，F(xiàn)有研究也證實，當糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗加重時，骨代謝受到阻滯，導致成骨細胞功能受損，骨轉換率降低，骨礦物質鈣、磷等代謝失衡，最終引起骨質疏松甚至脆性骨折[11]。由此看來，“骨”“糖”“脂”三者之間密切關聯(lián)，而它們間的相互作用可能是通過骨轉換標志物聯(lián)系起來的，其水平可反映機體骨骼代謝的情況[12]。骨形成指標β-CTX和骨吸收指標PINP是國際骨質疏松基金會推薦的骨轉換參考標志物，具有較好的敏感性和特異性。PINP 屬于一種常見的骨形成標志物，其濃度和I型膠原合成情況緊密相關，可以通過其描述骨形成水平[13]。β-CTX可用于描述骨吸收水平，是I型膠原降解后形成的產(chǎn)物[14]。BMD是臨床常用來評估骨質疏松、骨折風險的指標，可直觀地反映機體骨質情況的變化，但目前有觀察發(fā)現(xiàn)，骨密度對于骨質狀況的評估是不完全的的，其變化要落后于骨轉換標志物，因此可通過骨轉換標志物來反映骨代謝現(xiàn)狀、預測骨折風險，也為這種疾病的發(fā)展趨勢預測提供支持[15]。不少研究發(fā)現(xiàn)，盡管合并微血管病變時，患者骨密度是正常甚至增高的，但其骨吸收指標β-CTX和骨形成指標PINP水平卻降低[16]。

本研究結果顯示，DPN組FPG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG水平高于NDPN組，而HDL-C、P、β-CTX、PINP水平及腰椎L2-L4、股骨NECK、Troch處BMD顯著低于NDPN組。提示DPN組患者與NDPN相比，存在更為嚴重的糖脂代謝異常及胰島素抵抗。在這些因素的作用下，機體的骨代謝受到影響，致使骨轉化發(fā)生異常，表現(xiàn)為骨轉換標志物β-CTX、PINP的水平下調，骨礦物質成分血磷濃度降低。既往研究認為，T2DM患者體內胰島素水平與BMD呈正相關。胰島素能刺激成骨細胞增殖，可結合成骨細胞表面的對應受體，此時骨膠原合成亢進，骨形成的組織形態(tài)計量指數(shù)增加了2～3倍，BMD隨之增高[17]。而在本研究中，DPN患者BMD呈下降趨勢，考慮為隨著病程的遷延，在長期的糖脂毒性攻擊下，患者胰島素抵抗增加，胰島功能受損逐漸加重，導致骨膠原合成減少，從而引起B(yǎng)MD降低。同時，血清β-CTX、PINP水平可能和這種病變的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系，并在其中起到一定的調節(jié)作用。

通過Pearson相關性分析，發(fā)現(xiàn)DPN組β-CTX與PINP間呈顯著正相關；β-CTX水平與FPG呈負相關；PINP水平與HDL-C、P呈正相關，與HbAc1、HOMA-IR、股骨頸BMD呈顯著負相關。因此，推測這可能是由于長期的血糖控制不佳及胰島素抵抗的增加，促使糖脂代謝發(fā)生紊亂，骨骼內神經(jīng)血管等受到損傷，從而影響骨質的營養(yǎng)代謝，導致骨細胞活性減弱，骨形成與骨吸收之間平衡被打破，造成骨形成被抑制，骨吸收速率減慢，進一步的引起骨量流失、骨轉化率降低。而骨轉化率的異常會增加骨質疏松及骨折的易感性[18]。此外，Papachristou等[19]研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C作為一種血管“清道夫”，它能代謝血液中多余的血脂，增強血脂代謝能力。當機體血脂異常時，伴隨著HDL-C濃度的降低，會加快成骨細胞分化及功能的炎癥微環(huán)境的發(fā)展，抑制骨骼代謝，影響骨骼的正常功能。這與本研究結果一致。同時，隨著大量的葡萄糖排出體外,且受到滲透性利尿因素的影響下，血清中的鈣、磷離子大量流失，并且高尿糖阻礙了腎小管對鈣、磷的重吸收，從而引起鈣磷代謝失衡，骨鹽丟失增多，BMD下降，加速骨質疏松的發(fā)生[20]。

綜上所述，本研究對中老年2型糖尿病是否合并周圍神經(jīng)病變患者進行了骨代謝指標的統(tǒng)計和評估，發(fā)現(xiàn)中老年T2DM患者合并周圍神經(jīng)病變時，患者血清β-CTX、PINP水平降低，導致骨代謝異常，骨轉換率降低，更容易并發(fā)骨折。根據(jù)研究結果，認為β-CTX、PINP可能可以作為預測和評估骨折風險率的敏感性指標。因此，臨床不僅要關注糖尿病微血管并發(fā)癥，同時也要關注這類患者骨代謝指標β-CTX、PINP的變化。延緩并及早有效的預防糖尿病患者發(fā)生骨質疏松甚至造成骨折等嚴重后果。