李艷嫦，黎達(dá)均

作者單位： 528211 廣東省佛山市第五人民醫(yī)院兒科

肺炎支原體大葉性肺炎是小兒呼吸系統(tǒng)常見疾病，具有起病急、進(jìn)展快等特點，可迅速蔓延至整個肺段或整個大葉。肺炎支原體大葉性肺炎患兒多因發(fā)熱、咳嗽等癥狀就診，可合并心血管系統(tǒng)、皮膚黏膜等肺外并發(fā)癥，嚴(yán)重危害患兒的生長發(fā)育及生命健康[1]。目前臨床主要采取阿奇霉素、紅霉素等抗感染治療，但長時間應(yīng)用易致藥物敏感性降低，病情遷延不愈，因此，如何進(jìn)一步提高治療效果，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸是臨床研究熱點問題。甲潑尼龍是臨床常用的中效糖皮質(zhì)激素，對機(jī)體炎性反應(yīng)及免疫過程有重要調(diào)節(jié)作用。研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予小劑量甲潑尼龍對控制肺炎支原體大葉性肺炎患兒肺部及全身炎性反應(yīng)具有積極作用，但與哪種抗菌藥物聯(lián)合可取得最大獲益仍缺乏大量數(shù)據(jù)支持[2]?；诖?，本研究比較甲潑尼龍分別聯(lián)合阿奇霉素、紅霉素治療小兒肺炎支原體大葉性肺炎的臨床效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年9月-2020年1月廣東省佛山市第五人民醫(yī)院收治的肺炎支原體大葉性肺炎患兒89例的臨床資料，按治療方案不同分阿奇霉素組46例和紅霉素組43例。阿奇霉素組男26例，女20例；年齡3～8(5.46±1.01)歲；體質(zhì)量指數(shù)18～24(20.69±0.80)kg/m2；病程2～6(3.48±0.45)d；合并癥：皮疹13例，胸腔積液6例，心包積液3例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病2例。紅霉素組男28例，女15例；年齡3～8(5.29±1.02)歲；體質(zhì)量指數(shù)18～24(20.73±0.79)kg/m2；病程2～6(3.35±0.43)d；合并癥：皮疹9例，胸腔積液5例，心包積液4例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病2例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、合并癥等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家長均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合肺炎支原體大葉性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)肺炎支原體抗體檢測陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型肺炎患兒；(2)伴其他臟器嚴(yán)重?fù)p害患兒；(3)存在免疫系統(tǒng)缺陷患兒；(4)有激素及免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用史患兒；(5)存在血液系統(tǒng)疾病患兒；(6)存在本研究藥物禁忌證患兒。

1.3 治療方法 2組均給予清熱、止咳、平喘、祛痰及酸堿電解質(zhì)平衡治療。阿奇霉素組予以阿奇霉素注射液(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20010554)10 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，每天1次，連續(xù)滴注3 d后改為阿奇霉素(遂成藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000234)10 mg·kg-1·d-1口服，每天1次，連續(xù)3 d停藥4 d；抗感染治療第3天開始予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20173357)2 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，每天2次，4 d后改甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020224)1 mg·kg-1·d-1口服，高熱消退后3 d停用。紅霉素組予以甲潑尼龍，用法用量同阿奇霉素組；注射用鹽酸柔紅霉素(瀚暉制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33020925)25 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，每天1次，連用3 d改用琥乙紅霉素干混懸劑(山西皇城相府藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20110074)15～25 mg/kg口服，每天2次，連續(xù)3 d停藥4 d。7 d為1個療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較2組臨床療效。(2)比較2組咳嗽消失時間、肺啰音消失時間、肺部X線陰影縮小時間及體溫恢復(fù)時間。(3)比較2組治療前后血清炎性指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平。檢測方法：晨空腹以非抗凝管取肘靜脈血2 ml，離心(半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min，時間15 min)取上層血清，以天津中新科炬生物制藥有限公司酶聯(lián)免疫試劑盒測定CRP、IL-6、TNF-α水平。(4)比較2組治療前后血清乳酸脫氫酶(LDH)水平及紅細(xì)胞沉降率(ESR)。檢測方法：同(3)制取血清標(biāo)本，以上海康泰生物技術(shù)有限公司酶聯(lián)免疫試劑盒檢測LDH水平；另取晨空腹肘靜脈血2 ml，以北京普十生物科技有限公司SHS-3000型紅細(xì)胞沉降率測定儀檢測ESR。(5)比較2組治療前后肺功能指標(biāo)[第1秒最大呼氣量(FEV1)、FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1%)、呼氣峰值流速(PEF)]。測定方法：采取四川思科達(dá)科技有限公司兒童全自動肺功能檢測儀(S-980AⅢ型)檢測FEV1、FEV1%、PEF，操作均由資深檢驗科醫(yī)師參考儀器說明書步驟規(guī)范完成。(6)比較2組不良反應(yīng)。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：治療后，發(fā)熱、咳嗽等癥狀、特征及肺部X線陰影消失；有效：治療后，發(fā)熱、咳嗽等癥狀、特征有緩解，肺部X線陰影未消失；無效：治療后，發(fā)熱、咳嗽等癥狀體征、肺部X線陰影無改善?？傆行?(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 阿奇霉素組總有效率為97.83%，高于紅霉素組的81.40%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.601，P=0.010)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 癥狀改善時間比較 阿奇霉素組咳嗽消失時間、肺啰音消失時間、肺部X線陰影縮小時間及體溫恢復(fù)時間均短于紅霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組癥狀改善時間比較

2.3 治療前后炎性指標(biāo)比較 治療前，2組血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，且阿奇霉素組低于紅霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后炎性指標(biāo)比較

2.4 治療前后血清LDH水平及ESR比較 治療前，2組血清LDH水平及ESR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清LDH水平及ESR均降低，且阿奇霉素組低于紅霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 2組治療前后血清LDH水平及ESR比較

2.5 治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，2組FEV1、FEV1%、PEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組FEV1、FEV1%、PEF均升高，且阿奇霉素組高于紅霉素組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.6 不良反應(yīng)比較 阿奇霉素組出現(xiàn)腹瀉1例(2.17%)，紅霉素組出現(xiàn)稀便1例(2.33%)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.002,P=0.962)。

3 討 論

小兒肺炎支原體大葉性肺炎病情進(jìn)展迅速，短期內(nèi)可累及大部分肺組織，嚴(yán)重危害患兒的生命健康。目前此疾病發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肺炎支原體參與炎性細(xì)胞因子釋放所致“瀑布效應(yīng)”可能是關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4-5]。

甲潑尼龍具有炎性反應(yīng)抑制及免疫調(diào)節(jié)等多重作用，已有研究表明，甲潑尼龍可減弱肺炎支原體感染所致免疫功能亢進(jìn)，緩解肺損害程度[6]。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是臨床治療小兒肺炎支原體大葉性肺炎的首選藥物，常用藥物有阿奇霉素、紅霉素，其缺點均為不良反應(yīng)顯著，當(dāng)前臨床推薦應(yīng)用序貫療法，首先靜脈給藥控制病情，待病情穩(wěn)定繼以口服治療，可提高用藥安全性[7]。但阿奇霉素、紅霉素與甲潑尼龍聯(lián)合效果及用藥安全性臨床未明確[8]。本研究結(jié)果顯示，阿奇霉素組總有效率高于紅霉素組，且2組不良反應(yīng)總發(fā)生率均較低，與李朗等[9]研究結(jié)果近似。本研究還發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素組咳嗽消失時間、肺啰音消失時間、肺部X線陰影縮小時間、體溫恢復(fù)時間均短于紅霉素組；治療后，阿奇霉素組FEV1、FEV1%、PEF均高于紅霉素組，提示阿奇霉素聯(lián)合甲潑尼龍可進(jìn)一步促進(jìn)患兒康復(fù)，改善肺功能。阿奇霉素為氮雜類化合物，經(jīng)吸收可迅速發(fā)揮抗菌效果，與血漿蛋白結(jié)合率低，無需細(xì)胞色素參與代謝，進(jìn)入肺組織可經(jīng)吞噬細(xì)胞攝取至感染部位，確保局部藥物有效濃度，與甲潑尼龍聯(lián)合在充分抗肺炎支原體繁殖、侵襲的同時，甲潑尼龍可緩解肺泡、呼吸道水腫程度，抑制呼吸道分泌物釋放，繼而解除毛細(xì)支氣管封閉狀態(tài)，改善肺通氣作用，聯(lián)合用藥可互相補充、減副增效，對恢復(fù)患兒肺呼吸功能具有重要作用[10-11]。

肺炎支原體大葉性肺炎患兒受肺炎支原體侵襲可激活機(jī)體中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)大量生成炎性遞質(zhì)并釋放一系列細(xì)胞因子、趨化因子，若各種因子過度生成，機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡被打破即會加劇炎性反應(yīng)，進(jìn)一步損害機(jī)體器官組織[12-13]。本研究進(jìn)一步比較甲潑尼龍分別聯(lián)合阿奇霉素、紅霉素對肺炎支原體大葉性肺炎患兒機(jī)體炎性反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，2組血清CRP、IL-6、TNF-α、LDH水平及ESR均降低，且阿奇霉素組低于紅霉素組。CRP是肝臟合成的一種急性時相反應(yīng)蛋白，機(jī)體炎性反應(yīng)后4～6 h可急劇升高，被認(rèn)為是可有效反映機(jī)體炎性反應(yīng)過程及組織損害修復(fù)的敏感性指標(biāo)之一；TNF-α是活化單核巨噬細(xì)胞生成、釋放的一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，負(fù)責(zé)介導(dǎo)T細(xì)胞活化、增殖、分化等生理過程，在外周血中含量異常增加會造成機(jī)體氧化應(yīng)激加劇，改變血管壁通透性，強化靶細(xì)胞對各種細(xì)胞因子的反應(yīng)敏感性，繼而刺激次級炎性因子生成、釋放，加重炎性反應(yīng)，損傷肺局部組織，甚至肺外組織[14]；IL-6是多種炎性相關(guān)細(xì)胞生成的一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，可通過參與JAK-STAT信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)過程以激活嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)；外周血LDH水平可在機(jī)體出現(xiàn)輕微細(xì)胞炎性損害、壞死時即升高，可反映機(jī)體炎性反應(yīng)進(jìn)展程度、動態(tài)過程及預(yù)后情況；ESR快慢與血漿因素、紅細(xì)胞因素有關(guān)，是傳統(tǒng)且應(yīng)用廣泛的指標(biāo)，正常情況其值處于相對穩(wěn)定范圍，但機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)時ESR升高顯著，可有效反映機(jī)體炎性進(jìn)展程度，為臨床動態(tài)評估炎性病變提供參考依據(jù)[15]。上述研究結(jié)果說明，甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體大葉性肺炎可進(jìn)一步緩解炎性反應(yīng)。紅霉素屬第1代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖可快速殺滅外周血內(nèi)肺炎支原體，但其在肺局部組織中血藥濃度較低，對肺部組織內(nèi)病原體殺滅效果欠佳，而阿奇霉素屬第2代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，半衰期長，不僅具有第1代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特性，且可有效透過肺組織細(xì)胞進(jìn)一步殺滅組織中肺炎支原體，更徹底消除炎性反應(yīng)誘發(fā)因素，可顯著緩解肺炎支原體對機(jī)體炎性反應(yīng)刺激。小兒肺炎支原體大葉性肺炎的發(fā)病發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，不僅與炎性反應(yīng)相關(guān)因子有關(guān)，且同時受炎性因子受體活性影響，甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素是否對上述血清因子受體活性有調(diào)控作用，尚需進(jìn)一步深入探究。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體大葉性肺炎可顯著提高治療效果，降低炎性反應(yīng)及ESR，改善肺功能，促進(jìn)康復(fù)，優(yōu)于甲潑尼龍聯(lián)合紅霉素治療，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。