劉紀(jì)杉，周衛(wèi)剛，李建娥，王菁，迪力夏提·艾尼瓦爾

作者單位： 830001 烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院藥學(xué)部

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)簡(jiǎn)稱新冠肺炎，是新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)導(dǎo)致的急性呼吸道性傳染病。目前，針對(duì)COVID-19一般以臥床休息、有效氧療和抗病毒治療為主。根據(jù)多版診療方案，重癥患者在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上需積極預(yù)防并發(fā)癥，控制繼發(fā)感染，及時(shí)提供器官功能支持[1]。本文總結(jié)新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院成功救治出院的重癥COVID-19患者1例的治療用藥，為臨床治療類似病例提供參考，以促進(jìn)重癥COVID-19患者藥物的合理使用。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，44歲，2020年1月15日-1月22日在瀘州旅游，1月25日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.6 ℃，有胸悶、氣短等癥狀。經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院采集兩次咽試子，SARS-Cov-2核酸檢測(cè)均為陽(yáng)性，診斷為COVID-19。

入院查體：T 38.3 ℃，P 66次/min，R 28次/min，BP 130/86 mmHg，手指血氧飽和度78%(空氣吸氧)。肺部視診見(jiàn)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱；肋間隙正常觸診見(jiàn)語(yǔ)顫兩側(cè)對(duì)稱，無(wú)胸膜摩擦感，無(wú)皮下捻發(fā)感；叩診呈清肺下界肩胛下角線，右10肋間，左10肋間移動(dòng)度；聽(tīng)診呈呼吸節(jié)律規(guī)整，未聞及啰音，無(wú)呼氣延長(zhǎng)，語(yǔ)音傳到對(duì)稱，無(wú)胸膜摩擦音。

輔助檢查：胸部CT(1月26日)右肺內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)片狀致密影及磨玻璃狀致密影，密度不均，邊界不清；胸部CT(1月30日)雙肺內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)片狀致密影及磨玻璃狀致密影，密度不均，邊界不清。

實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8×109/L，中性粒細(xì)胞比率83%，C反應(yīng)蛋白104.13 mg/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶45 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶26 U/L，乳酸脫氫酶584.84 U/L，肌酸激酶 228.83 U/L，紅細(xì)胞沉降率57 mm/h。

結(jié)合本例患者流行病學(xué)史，胸部影像學(xué)檢查結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)及SARS-Cov-2核酸檢測(cè)陽(yáng)性(2次)，根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡(jiǎn)稱“診療方案”)，COVID-19診斷明確，臨床分型為重型(手指血氧飽和度≤93%)。治療方案包括對(duì)癥、抗病毒、抗感染及呼吸支持等。主要治療藥物見(jiàn)表1。

表1 主要治療藥物

2月20日，患者T 36.8 ℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 130/68 mmHg，手指血氧飽和度97%(未吸氧狀態(tài)下)，查體余未見(jiàn)陽(yáng)性體征；肺部影像顯示急性滲出性病變明顯改善，連續(xù)2次呼吸道咽拭子標(biāo)本核酸檢測(cè)陰性(采樣時(shí)間間隔24 h)，患者治愈出院。

2 治療經(jīng)過(guò)

1月26日，患者入院后病情危重，予以面罩吸氧(6 L/min)，給予抗病毒、抗感染、止咳平喘和糖皮質(zhì)激素等藥物治療。1月27日，患者病情加重，出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，加用美羅培南加強(qiáng)抗感染治療，并予以無(wú)創(chuàng)輔助通氣。

1月28日，患者呼吸衰竭加重，氧合指數(shù)明顯下降，提示肺功能惡化，行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣?；颊吒吣隣顟B(tài)，加用低分子肝素鈉預(yù)防靜脈血栓，加用奧美拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，加用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑提供營(yíng)養(yǎng)支持。1月31日，患者治療6 d，病情穩(wěn)定，體溫控制，臨床癥狀改善，糖皮質(zhì)激素減量；感染指標(biāo)未再上升，停用美羅培南，調(diào)整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉降階梯治療?；颊叱霈F(xiàn)大量黃色稀便，考慮為腸道菌群失調(diào)，加用地衣芽胞桿菌活菌膠囊對(duì)癥處理。2月2日，停用糖皮質(zhì)激素，拔除氣管插管改為面罩吸氧，氧分壓和氧飽和度均正常。2月4日，患者感染控制，復(fù)查胸部CT，病灶較前明顯好轉(zhuǎn)，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，繼續(xù)抗病毒治療。2月11日，患者抗病毒已足療程，停用洛匹那韋利托那韋，繼續(xù)化痰、平喘、抗肺纖維化治療，轉(zhuǎn)入普通病房。2月20日，患者復(fù)查胸部CT，病灶較前明顯吸收，生命體征平穩(wěn)，連續(xù)2次呼吸道病原菌檢測(cè)呈陰性(采樣時(shí)間間隔至少24 h)，治愈出院。

3 討 論

3.1 抗病毒藥物治療評(píng)價(jià) 1月26日患者轉(zhuǎn)入我院，根據(jù)診療方案(試行第四版)，本例患者為重型，入院后予以口服洛匹那韋利托那韋片(LPV/r)聯(lián)合重組人干擾素α1b霧化抗病毒治療，用藥15 d。LPV/r主要用于抗人類獲得性免疫缺陷病毒(HIV)的治療，SARS-CoV-2同HIV均為RNA病毒，LPV/r有可能抑制SARS-CoV-2的正常功能，近年來(lái)，LPV/r也用于治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征，其在抗病毒治療方面有一定的經(jīng)驗(yàn)[2]。重組人干擾素(IFN)為廣譜抗病毒藥物，國(guó)家衛(wèi)健委先后發(fā)布了數(shù)個(gè)試行版本的“診療方案”中均推薦IFN-α霧化吸入抗病毒治療。目前我國(guó)現(xiàn)有IFN-α注射劑品種包括IFN-α1b、IFN-α2a及IFN-α2b，尚無(wú)IFN-α專用霧化制劑[3]。王雪等[4]研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α1b注射液霧化后，霧滴粒子的粒徑分布適合呼吸道藥物遞送，并可沉積于各級(jí)支氣管、細(xì)支氣管和肺部等部位。IFN-α1b注射液霧化后直徑1～5 μm微粒粒徑約占81.3%[5]。體內(nèi)外研究均顯示，IFN-α注射劑霧化給藥可在肺組織分布，并具有良好的空氣動(dòng)力學(xué)特征。本例患者選擇兩種抗病毒藥物聯(lián)合治療，符合診療方案(試行第四版)推薦。

在LPV/r抗SARS-CoV-2治療中，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和診療方案，應(yīng)密切關(guān)注患者用藥后的不良反應(yīng)。該患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)腹瀉，肝酶、三酰甘油和血糖均有輕度升高，密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝酶、凝血功能、三酰甘油、血糖和電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。在IFN-α1b注射液霧化吸入治療中，目前IFN-α的藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)指南及文獻(xiàn)中提及的藥物相互作用為全身給藥的相關(guān)報(bào)道，霧化給藥時(shí)潛在藥物相互作用尚無(wú)參考。IFN-α的注射劑需2～8 ℃貯存，霧化時(shí)盡量避免霧化液溫度過(guò)低而引發(fā)患者氣道痙攣、高反應(yīng)性咳嗽等不良事件[3]。

3.2 糖皮質(zhì)激素的使用與藥學(xué)監(jiān)護(hù) 根據(jù)診療方案(試行第四版)，對(duì)疾病進(jìn)行性惡化機(jī)體炎性反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的患者，可在短期內(nèi)(3～5 d)酌情使用糖皮質(zhì)激素，劑量建議不超過(guò)相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1。經(jīng)評(píng)估，本例患者屬危重癥患者，入院當(dāng)天病情進(jìn)行性惡化，重癥肺部感染合并Ⅰ型呼吸衰竭，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜脈滴注每12小時(shí)1次，根據(jù)患者病情，逐漸減量至第7天停藥，療程和劑量基本符合診療方案推薦。

在糖皮質(zhì)激素治療期間，需注意液體滴注速度，滴速過(guò)快可導(dǎo)致電解質(zhì)改變或心肌中毒甚至心源性猝死，使用激素沖擊治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行連續(xù)的心電監(jiān)護(hù)[6]。需密切監(jiān)護(hù)患者血壓、血糖、電解質(zhì)等指標(biāo)，預(yù)防性使用抑酸藥、胃黏膜保護(hù)劑，避免消化性潰瘍。

3.3 抗菌藥物的使用與藥學(xué)監(jiān)護(hù) 入院時(shí)，患者中性粒細(xì)胞比率和C反應(yīng)蛋白較高，降鈣素原略增高，考慮病毒感染合并細(xì)菌感染。完善細(xì)菌病原學(xué)檢測(cè)的同時(shí)予美羅培南聯(lián)合莫西沙星抗感染治療，用藥4 d后感染指標(biāo)較前下降，降階梯為頭孢哌酮舒巴坦繼續(xù)抗感染治療，繼續(xù)用藥4 d后患者各項(xiàng)感染指標(biāo)降至正常范圍，各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，停用抗菌藥物。本例患者為重癥，治療均為經(jīng)驗(yàn)性抗感染，根據(jù)《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》(2016年版)可選擇第3代頭孢菌素、其他酶抑制劑復(fù)合物、碳青霉烯類聯(lián)合呼吸喹諾酮類[7]。本例患者抗感療程8 d，藥物選擇符合指南推薦。

抗感染治療期間密切監(jiān)護(hù)患者可能發(fā)生的胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)，密切監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血膽紅素及血肌酐等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

3.4 營(yíng)養(yǎng)支持分析 患者，44歲，診斷為重型COVID-19，近期無(wú)體質(zhì)量減輕情況，根據(jù)NRS2002營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查[8]，NRS2002總評(píng)分為2分，<3分，不具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。入院48 h后，病情較前進(jìn)展，氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑400 ml微泵。根據(jù)《中國(guó)呼吸危重癥患者營(yíng)養(yǎng)支持治療專家共識(shí)》，呼吸重癥患者在腸道功能正常情況下，首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑作為主要營(yíng)養(yǎng)支持方案，以維護(hù)腸的屏障功能?；颊吣c道功能正常，無(wú)糖尿病史，可選擇標(biāo)準(zhǔn)整蛋白配方的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑，即腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑。輸注方法符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)對(duì)COVID-19患者醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的建議[9]。

3.5 血必凈注射液的評(píng)價(jià)與藥學(xué)監(jiān)護(hù) 血必凈注射液化瘀解毒，具有活血化瘀、舒通絡(luò)脈、潰散毒邪的功效，在臨床上廣泛用于溫?zé)犷惣膊?，癥見(jiàn)發(fā)熱、喘促、心悸等淤毒互結(jié)證。血必凈注射液在膿毒癥和多器官功能障礙綜合征等治療領(lǐng)域有一定的療效，自2013年以來(lái)，共被納入11項(xiàng)診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)中，得到了專家廣泛的認(rèn)可，用于治療重癥肺炎、重癥急性胰腺炎、燒傷膿毒癥、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征等危重疾病[10]。本例患者為重型COVID-19，無(wú)血必凈注射液禁忌證，根據(jù)診療方案(試行第四版)，病情危重期間予血必凈注射液，以緩解患者全身炎性反應(yīng)綜合征，用藥9 d，符合診療方案推薦。

血必凈注射液在配置時(shí)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)的要求配置，不可使用葡萄糖或乳酸鈉林格注射液等其他液體配置，注意縮短藥物配置后的擱置時(shí)間；告知護(hù)士不可與其他注射液合并使用，在與其他藥物順序使用時(shí)，應(yīng)使用0.9%氯化鈉注射液50 ml間隔沖管，控制輸注速度在40～50 滴/min，輸注初始30 min內(nèi)密切觀察患者的用藥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常立即停藥并對(duì)癥處理。

3.6 其他治療 患者治療5 d后大便量多，呈黃色稀便，入院后給予的LPV/r、糖皮質(zhì)激素、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑均有腹瀉等消化道不良反應(yīng)，同時(shí)患者長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物，可破壞腸道菌群平衡，可能出現(xiàn)抗生素相關(guān)腹瀉。給予地衣芽孢桿菌活菌膠囊對(duì)癥治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者大便情況，觀察治療前后的臨床癥狀，完善糞便常規(guī)、糞便培養(yǎng)相關(guān)檢查?；颊咴谥委熯^(guò)程中存在缺氧、使用糖皮質(zhì)激素和感染性應(yīng)激，存在應(yīng)激性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)，予以?shī)W美拉唑較合理。

4 小 結(jié)

本例患者為重型COVID-19合并肺部細(xì)菌感染，治療過(guò)程中主要藥物選擇和使用療程均符合診療方案(試行第四版)和相關(guān)指南的推薦。藥物的使用與停用均有全面的評(píng)估和判斷，藥物的選擇和使用較合理。藥物治療過(guò)程中，患者肝功能、腎功能未出現(xiàn)明顯異常。患者既往無(wú)糖尿病史，入院時(shí)血糖較高，治療過(guò)程中血糖仍高于正常范圍，考慮與使用洛匹那韋利托那韋和糖皮質(zhì)激素有關(guān)，二者均有血糖升高的不良反應(yīng)，停藥后患者血糖逐漸恢復(fù)正常。患者在藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)三酰甘油水平升高，考慮為洛匹那韋利托那韋的藥物不良反應(yīng)，停藥后三酰甘油水平較前好轉(zhuǎn)。治療期間，臨床藥師積極學(xué)習(xí)各版診療方案，分析和評(píng)價(jià)患者的藥物治療方案，積極評(píng)估和應(yīng)對(duì)潛在的藥物不良反應(yīng)，以期為日后重癥COVID-19合并肺部細(xì)菌感染患者提供更全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。