李麗娜，趙洪雯，孫 巖，申兵冰，劉寶蓮，潘乾廣

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 401120；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400038)

據(jù)估計，全世界有20億人感染了乙型肝炎病毒(HBV)，約3.5億人終生感染，HBV感染已成為一個嚴重的全球性公共衛(wèi)生問題[1]。慢性HBV感染常合并慢性腎臟疾病，在我國發(fā)生率為6.8%～20.0%[2-4]。目前，對慢性腎小球腎炎(CGN)合并慢性HBV感染患者的治療尚存在很多爭議。一方面糖皮質(zhì)激素具有抗炎和抑制免疫細胞等作用，可減輕慢性腎臟損傷[5]；另一方面糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍、HBV再激活而加重蛋白尿和腎功能損害。因此，對CGN合并慢性HBV感染患者給予免疫抑制治療的同時為防止病毒再活動致肝衰竭，即使HBV DNA載量低于檢測下限、肝功能正常仍需使用腎臟安全性較好的藥物抗病毒治療[6-7]。目前，臨床被批準用于慢性HBV感染抗病毒治療的藥物主要為干擾素及核苷(酸)類似物兩大類，其中核苷(酸)類似物主要包括替比夫定(LdT)、拉米夫定(LAM)、恩替卡韋、阿德福韋酯和替諾福韋酯，其共同特點是能長期抑制HBV的復(fù)制、控制病情發(fā)展并改善肝臟纖維化。以上5種核苷(酸)類似物對腎小球濾過率的影響卻各不相同。GANE等[8]研究表明，代償期和失代償期肝硬化患者長期給予LdT治療與腎功能的持續(xù)改善相關(guān)，特別是用于腎損害風(fēng)險增加的患者中，LAM和恩替卡韋長期應(yīng)用后對腎功能無明顯影響[8-9]，而阿德福韋酯和替諾福韋酯則可能會損害腎功能[10]。目前，關(guān)于抗病毒聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療此特殊人群療效的相關(guān)文獻報道較少。本研究評估了LdT或LAM聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療CGN合并慢性HBV感染患者的安全性和有效性，旨在為此人群的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2011年11月至2015年11月陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院收治的CGN合并慢性HBV感染患者337例，其中使用LdT或LAM 52例，排除治療前24周內(nèi)使用過其他抗病毒制劑1例，隨訪不足16個月3例，最終納入患者48例，其中男30例，女18例；年齡14～66歲；免疫球蛋白A(IgA)腎病19例，局灶節(jié)段型腎小球硬化3例，系膜增生性腎小球腎炎15例，狼瘡性腎炎1例，紫癜性腎炎3例，微小病變2例，膜性腎病5例；給予LdT治療28例(LdT組)，給予LAM治療20例(LAM組)。本研究符合陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院倫理委員會制定的倫理標準。

1.1.2納入標準 (1)經(jīng)臨床和腎穿刺病理檢查確診為腎小球疾病，長療程使用糖皮質(zhì)激素治療，且合并慢性HBV感染患者；(2)使用LdT或LAM抗病毒治療的慢性HBV感染患者，慢性HBV感染定義為HBV表面抗原和(或)HBV DNA陽性大于6個月，伴或不伴谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高；(3)HBV DNA載量為0～108U/mL，ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)低于5倍正常高限。

1.1.3排除標準 (1)乙型肝炎(乙肝)相關(guān)性腎炎；(2)合并丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎或艾滋??；(3)治療前24周內(nèi)使用過α-干擾素、胸腺肽或其他抗病毒制劑；(4)治療前合并肝硬化、肝癌等；(5)嚴重感染；(6)其他臟器嚴重疾病者。

1.2方法

1.2.1治療方法 2組患者均予以激素治療CGN，晨起頓服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：111208)0.8～1.0 mg/(kg·d)，最大劑量為80.0 mg/d，逐漸減量，同時給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、護胃、抑酸和補鈣等輔助治療。LdT組口服LdT(商品名：素比伏，北京諾華制藥有限公司，批號：X0137)600 mg，每天1次。LAM組口服LAM(商品名：賀普丁，葛蘭素史克，批號：08120031)100 mg，每天1次。腎功能異?；颊吒鶕?jù)腎功能情況調(diào)整劑量。療程1年以上。

1.2.2觀察指標 (1)分別于治療前及治療后1、4、8、16個月復(fù)查2組患者24 h尿蛋白定量、血清清蛋白(ALB)、ALT、AST、HBV DNA載量、血清肌酐(SCr)和腎小球濾過率估計值(eGFR)等。(2)記錄2組患者中肌酸激酶高于正常值10倍或嚴重肌病例數(shù)。(3)觀察2組患者病毒再活動情況，注意HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定患者HBV DNA升高大于或等于2 U/mL或基線HBV DNA陰性轉(zhuǎn)為陽性且大于或等于100 U/mL者，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 U/mL者[11]。(4)記錄2組患者eGFR，依據(jù)美國腎臟病指南：eGFR=[186×SCr-1.154×年齡-0.203×(0.742女)][12]。

2 結(jié) 果

2.12組患者一般資料比較 2組患者性別、年齡、隨訪時間，以及治療前SCr、eGFR、24 h尿蛋白定量、ALB、ALT、AST、HBV DNA等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.22組患者治療前后觀察指標比較 與治療前比較，2組患者治療后eGFR均有所變化，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；SCr、ALT、AST均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后16個月24 h尿蛋白定量、ALB均明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；LdT組患者治療后HBV DNA載量明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；LAM組患者治療后HBV DNA載量無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。2組患者均未發(fā)生肌酸激酶升高、肝功能衰竭等不良反應(yīng)。

表2 2組患者治療前后觀察指標比較或M(P25,P75)]

3 討 論

CGN合并慢性HBV感染患者常需使用長療程糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素的使用，一方面抑制機體的免疫系統(tǒng)導(dǎo)致病毒復(fù)制增加；另一方面可通過刺激HBV轉(zhuǎn)錄增加HBV增強子的表達，導(dǎo)致病毒DNA復(fù)制及RNA轉(zhuǎn)錄增加。當激素減量時患者免疫功能恢復(fù)，體內(nèi)記憶T淋巴細胞增殖轉(zhuǎn)化為細胞毒性T淋巴細胞，使大量肝細胞受到破壞，導(dǎo)致肝衰竭，甚至死亡[13]。因此，在CGN合并慢性HBV感染患者使用免疫抑制治療的同時必須聯(lián)用抗病毒藥物。

LAM是全球使用最廣泛的核苷(酸)類似物。LEAW等[14]研究表明，HBV表面抗原陽性且正接受化療的淋巴瘤患者給予LAM治療后無一例患者發(fā)生HBV再激活至肝衰竭死亡，而未抗病毒治療組患者中32%的患者發(fā)生了HBV再激活，且因重型肝炎導(dǎo)致死亡的患者占13.2%。本研究結(jié)果顯示，2組患者均未出現(xiàn)HBV再活動，說明在免疫抑制治療同時給予抗病毒治療是非常有必要的。但長期使用LAM會導(dǎo)致酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸變異，從而使病毒耐藥率逐漸累積，導(dǎo)致肝功能惡化[15]，因此，迫切需要使用更安全、有效的核苷(酸)類似物。對單純慢性HBV感染患者無論是HBV DNA的抑制還是ALT的正常化，LdT均優(yōu)于LAM，且LdT對單純慢性乙肝患者具有腎功能保護作用[16]。

本研究對CGN合并慢性HBV感染患者給予長療程激素治療，同時對比了LdT和LAM的抗病毒療效。結(jié)果顯示，LAM治療前后HBV DNA載量無明顯改變。有研究表明，對單純慢性乙肝患者采用LAM治療可使HBV DNA載量顯著下降[17]。本研究可能因使用激素導(dǎo)致LAM組患者抗病毒療效欠佳，因此，對此特殊人群采用抗病毒方案LAM并非優(yōu)選。本研究結(jié)果顯示，LdT組患者治療后16個月HBV DNA載量明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與對單純慢性乙肝患者使用LdT抗病毒治療的療效一致[18]。因此，CGN合并慢性HBV感染患者免疫抑制治療中使用LdT抗病毒的療效較LAM顯著。

對CGN合并慢性HBV感染患者腎功能的維持是一個重要的安全問題。有研究表明，LdT可改善單純慢性乙肝患者eGFR，改善其腎功能[19]。LdT改善腎功能的機制尚不清楚，可能是通過直接增加腎小球血流或改善腎小管功能而提高腎功能[20]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療前后eGFR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與CGN患者的eGFR隨病程進展而有所下降不符，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

綜上所述，本研究回顧性分析了LdT或LAM治療需使用長療程大劑量糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療的CGN合并慢性HBV感染患者的安全性和有效性。2組患者均未出現(xiàn)HBV再活動，LdT在此特殊患者中的抗病毒效果顯著優(yōu)于LAM，采用LdT是CGN免疫抑制治療合并慢性HBV感染患者抗病毒治療的更優(yōu)選擇。